Een fase 1, gerandomiseerd, dubbel geblindeerd, placebo gecontroleerde, enkelvoudige dosis escalatie, meervoudige dosis escalatie en voedsel effect studie van RPT193 bij gezonde proefpersonen en bij patiënten met matige tot ernstige
atopische dermatitis

RPT193 is een nieuw middel dat mogelijk gebruikt kan worden bij de behandeling
van allergische ontstekingsziekten zoals atopische dermatitis of astma. RPT193
zou bepaalde afweercellen die de ontsteking in stand houden en verergeren
kunnen verhinderen om in het gebied van de ontsteking te komen. Dit zou de
ontsteking en bijbehorende symptomen kunnen verminderen (bijv. jeuken
[dermatitis] of piepende ademhaling [astma]), en verergering van de ontsteking
kunnen voorkomen.

Het doel van dit onderzoek is uitzoeken hoe veilig het nieuwe middel RPT193 is,
als het aan gezonde vrijwilligers wordt gegeven. RPT193 is nog niet eerder aan
mensen toegediend. Het is wel in het laboratorium getest en ook op dieren.
RPT193 wordt in verschillende sterktes getest.

Onderzocht zal worden hoe snel en in hoeverre RPT193 in het lichaam wordt
opgenomen en uitgescheiden. Ook zal worden gekeken wat het effect van voedsel
is. Tevens wordt naar het effect van RPT193 op het lichaam gekeken.

Het onderzoek zal worden uitgevoerd in maximaal 72 gezonde mannelijke en
vrouwelijke vrijwilligers, verdeeld over 2 delen (Deel A en Deel B). Deel C zal
worden uitgevoerd in patiënten met atopische dermatitis.

Deel A is uitgevoerd in 32 gezonde vrijwilligers verdeeld over 4 groepen van
elk 8 gezonde vrijwilligers. Daarnaast zullen er 2 extra groepen zijn van elk 4
gezonde vrijwilligers. De vrijwilliger kan aan één van deze 2 extra groepen
deelnemen. In Groep A1 t/m A4 werden er éénmalige doseringen van RPT193 of
placebo in toenemende sterktes onderzocht. In Groep A3 werd ook onderzocht wat
het effect op de farmacokinetiek van RPT193 is wanneer RPT193 vlak na het
ontbijt wordt gegeven. In Groep A1 t/m A4 werden de effecten van RPT193
vergeleken met de effecten van een gelijkende placebo

Deel B zal worden uitgevoerd in maximaal 32 gezonde vrijwilligers, verdeeld
over 4 groepen van elk 8 gezonde vrijwilligers. Verder kunnen er maximaal 16
vrijwilligers verdeeld over maximaal 2 extra groepen later worden toegevoegd.
In Deel B worden toenemende sterktes van RPT193 getest wanneer RPT193 of
placebo éénmaal per dag gedurende 7 dagen worden toegediend.

De effecten van RPT193 vergelijken we met de effecten van een gelijkende
placebo.

Deel C zal worden uitgevoerd in patiënten met atopische dermatitis. Naar
verwachting zullen er in Nederland 10 patienten deelnemen aan dit deel van het
onderzoek. Er wordt maar 1 dosering van RPT193 getest wanneer RPT193 of placebo
éénmaal per dag gedurende 28 dagen worden toegediend.

Deel A:

Voor Groep A1, A2 en A4:
Het eigenlijke onderzoek bestaat uit 1 periode waarin de vrijwilliger gedurende
5 dagen (4 nachten) in het onderzoekscentrum zal verblijven. Dag 1 is de dag
waarop het onderzoeksmiddel wordt toegediend.

Voor Groep A3:
Het eigenlijke onderzoek bestaat uit 2 periodes. Elke periode zal de
vrijwilliger gedurende 5 dagen (4 nachten) in het onderzoekscentrum verblijven.
Dag 1 is de (eerste) dag waarop het onderzoeksmiddel wordt toegediend.

De vrijwilliger zal RPT193 of placebo éénmaal (in elke periode voor Groep A3)
als capsules via de mond innemen met 240 mL (kraan )water, zonder op de
capsules te kauwen.

Voor Groep A4 en A5:
Het eigenlijke onderzoek bestaat uit 1 periode waarin de vrijwilliger gedurende
4 dagen (3 nachten) in het onderzoekscentrum zal verblijven. Dag 1 is de dag
waarop het onderzoeksmiddel wordt toegediend.

Voor Groep A1:
Uit veiligheidsoverwegingen zullen in Groep A1 in eerste instantie 2
vrijwilligers het onderzoeksmiddel toegediend krijgen. Eén vrijwilliger zal
RPT193 toegediend krijgen en één zal placebo toegediend krijgen. Na de
toediening wordt de veiligheid en verdraagbaarheid van het onderzoeksmiddel in
deze 2 vrijwilligers zorgvuldig onderzocht. Als er binnen 48 uur na toediening
geen problemen zijn met de veiligheid en verdraagbaarheid, dan zullen de
overgebleven 6 vrijwilligers in Groep A1 worden gedoseerd (5 zullen RPT193
krijgen en 1 zal placebo krijgen).

Indien de vrijwilliger deelneemt in Groep A1, A2, A4, A5 of A6: dient de
vrijwilliger minimaal 10 uur nuchter zijn voorafgaand aan toediening van RPT193
of placebo.

Voor Groep A3:
Vrijwilligers in Groep A3 zullen het onderzoeksmiddel tijdens 2 periodes
krijgen. In Periode 1 zal de vrijwilliger RPT193 of placebo krijgen na minimaal
10 uur nuchter te zijn geweest. In Periode 2, zal de vrijwilliger RPT193 of
placebo na een vetrijk ontbijt met een vaste samenstelling krijgen.

Voor alle groepen:
In onderstaande tabel staan de geplande doseringen in elke groep. De doseringen
van Groepen A2 t/m A4 kunnen worden aangepast op basis van de resultaten van de
vorige groep(en). De dosis zal echter niet lager zijn dan 50 mg en niet hoger
dan 400 mg zijn. De dosis zal alleen worden verhoogd als de lagere dosis in de
vorige groep goed verdragen is en de Medisch Ethische Toetsingscommissie geen
bezwaar heeft. Verder zal er een commissie ter beoordeling van de veiligheid de
veiligheid en verdraagbaarheid van het onderzoeksmiddel evalueren voordat de
dosis in een volgende groep wordt verhoogd. Indien de bijwerkingen naar het
oordeel van de onderzoekers onaanvaardbaar zijn, zal het onderzoek worden
stopgezet.

Groep Dag Behandeling* Conditie Hoe vaak
A1 Dag 1 RPT193 50 mg of placebo nuchter éénmalig
A2 Dag 1 RPT193 100 mg of placebo nuchter éénmalig
A3 Dag 1 van Periode 1 RPT193 200 mg of placebo nuchter éénmalig
Dag 1 van Periode 2 RPT193 200 mg of placebo na ontbijt éénmalig
A4 Dag 1 RPT193 400 mg of placebo nuchter éénmalig
A5 Dag 1 RPT193 5 mg nuchter éénmalig
A6 Dag 1 RPT193 20 mg nuchter éénmalig

* Indien de dosering hoger of lager dan gepland zal zijn, wordt de vrijwlliger
hierover mondeling geïnformeerd.

Deel B:
Het eigenlijke onderzoek bestaat uit 1 periode waarin de vrijwilliger gedurende
11 dagen (10 nachten) in het onderzoekscentrum zal verblijven.

De vrijwilliger zal RPT193 of placebo éénmaal per dag gedurende 7 dagen als
capsules via de mond innemen met 240 mL (kraan )water, zonder op de capsules te
kauwen.

Gedurende de eerste 4 uur na de toediening van het onderzoeksmiddel in de
ochtend op Dag 1 en Dag 7 mag u niet liggen (behalve wanneer aangegeven door
een van de onderzoekers), omdat dit de opname van het onderzoeksmiddel kan
beïnvloeden.

Of de vrijwilliger RPT193 of placebo krijgt, wordt door loting bepaald. Per
groep krijgen 6 vrijwilligers RPT193 en 2 vrijwilligers placebo. Zowel de
vrijwilliger als de verantwoordelijke arts weten niet of de vrijwilliger RPT193
of placebo zult krijgen.

Voorafgaand aan toediening van RPT193 of placebo dient de vrijwilliger minimaal
10 uur nuchter te zijn. Op basis van de resultaten uit Deel A van dit
onderzoek, kan worden besloten dat het onderzoeksmiddel met een ontbijt wordt
gegeven. Verder kan er op basis van resultaten in voorgaande groepen in Deel A
of B besloten worden om RPT193 of placebo tweemaal daags te geven in plaats van
éénmaal per dag. In het geval van dergelijke wijzigingen, zal de vrijwilliger
hiervan op de hoogte gesteld worden.

In onderstaande tabel staan de geplande doseringen in elke groep. De doseringen
van Groepen B2 t/m B4 kunnen worden aangepast op basis van de resultaten van de
vorige groep(en). De dosis zal echter niet lager zijn dan 50 mg en niet hoger
dan 400 mg zijn. De dosis zal alleen worden verhoogd als de lagere dosis in de
vorige groep goed verdragen is en de Medisch Ethische Toetsingscommissie geen
bezwaar heeft. Verder zal er een commissie ter beoordeling van de veiligheid de
veiligheid en verdraagbaarheid van het onderzoeksmiddel evalueren voordat de
dosis in een volgende groep wordt verhoogd. Indien de bijwerkingen naar het
oordeel van de onderzoekers onaanvaardbaar zijn, zal het onderzoek worden
stopgezet.

De planning van het onderzoek is als volgt:

Groep Dag Behandeling* Hoe vaak#
B1 Dag 1-7 RPT193 50 mg of placebo éénmaal per dag
B2 Dag 1-7 RPT193 100 mg of placebo éénmaal per dag
B3 Dag 1-7 RPT193 200 mg of placebo éénmaal per dag
B4 Dag 1-7 RPT193 400 mg of placebo éénmaal per dag

* Indien de dosering hoger of lager dan gepland zal zijn, wordt de vrijwilliger
hierover mondeling geïnformeerd.
# Indien de behandeling tweemaal daags gegeven wordt, wordt de vrijwilliger
hierover mondeling geïnformeerd.

Deel C
Dit deel van het onderzoek bestaat uit een keuring, een behandelperiode en een
nakeuring. Het onderzoek van de keuring tot de nakeuring duurt in in totaal
ongeveer 79 dagen. De patient bezoekt het ziekenhuis in totaal 7 keer,
Screening, Dag 1, Dag 8, Dag 15, Dag 28, Dag 29 en Dag 43/bezoek bij
voortijdige beëindiging.

De patient zal RPT193 of placebo éénmaal per dag gedurende 28 dagen als
capsules via de mond innemen met ca 240 mL (kraan )water, zonder op de capsules
te kauwen. De dosering die in dit deel van het onderzoek wordt gebruikt, is
400mg RPT193 of placebo. De patient neemt het onderzoeksgeneesmiddel zelf in,
thuis of in het ziekenhuis tijdens onderzoeksbezoeken.

Of de patient RPT193 of placebo krijgt, wordt door loting bepaald in de
verhouding 2:1. Zowel de patient als de verantwoordelijke arts weten niet of de
patient RPT193 of placebo zal krijgen.

Deel A: De vrijwilliger zal RPT193 of placebo éénmaal (in elke periode voor Groep A3) als capsules via de mond innemen met 240 mL (kraan )water, zonder op de capsules te kauwen. Voor Groep A1: Uit veiligheidsoverwegingen zullen in Groep A1 in eerste instantie 2 vrijwilligers het onderzoeksmiddel toegediend krijgen. Eén vrijwilliger zal RPT193 toegediend krijgen en één zal placebo toegediend krijgen. Na de toediening wordt de veiligheid en verdraagbaarheid van het onderzoeksmiddel in deze 2 vrijwilligers zorgvuldig onderzocht. Als er binnen 48 uur na toediening geen problemen zijn met de veiligheid en verdraagbaarheid, dan zullen de overgebleven 6 vrijwilligers in Groep A1 worden gedoseerd (5 zullen RPT193 krijgen en 1 zal placebo krijgen). Indien de vrijwilliger deelneemt in Groep A1, A2, A4, A5 of A6: dient de vrijwilliger minimaal 10 uur nuchter zijn voorafgaand aan toediening van RPT193 of placebo. Voor Groep A3: Vrijwilligers in Groep A3 zullen het onderzoeksmiddel tijdens 2 periodes krijgen. In Periode 1 zal de vrijwilliger RPT193 of placebo krijgen na minimaal 10 uur nuchter te zijn geweest. In Periode 2, zal de vrijwilliger RPT193 of placebo na een vetrijk ontbijt met een vaste samenstelling krijgen. Voor alle groepen: In onderstaande tabel staan de geplande doseringen in elke groep. De doseringen van Groepen A2 t/m A4 kunnen worden aangepast op basis van de resultaten van de vorige groep(en). De dosis zal echter niet lager zijn dan 50 mg en niet hoger dan 400 mg zijn. De dosis zal alleen worden verhoogd als de lagere dosis in de vorige groep goed verdragen is en de Medisch Ethische Toetsingscommissie geen bezwaar heeft. Verder zal er een commissie ter beoordeling van de veiligheid de veiligheid en verdraagbaarheid van het onderzoeksmiddel evalueren voordat de dosis in een volgende groep wordt verhoogd. Indien de bijwerkingen naar het oordeel van de onderzoekers onaanvaardbaar zijn, zal het onderzoek worden stopgezet. Groep Dag Behandeling* Conditie Hoe vaak A1 Dag 1 RPT193 50 mg of placebo nuchter éénmalig A2 Dag 1 RPT193 100 mg of placebo nuchter éénmalig A3 Dag 1 van Periode 1 RPT193 200 mg of placebo nuchter éénmalig Dag 1 van Periode 2 RPT193 200 mg of placebo na ontbijt éénmalig A4 Dag 1 RPT193 400 mg of placebo nuchter éénmalig A5 Dag 1 RPT193 5 mg nuchter éénmalig A6 Dag 1 RPT193 20 mg nuchter éénmalig * Indien de dosering hoger of lager dan gepland zal zijn, wordt de vrijwlliger hierover mondeling geïnformeerd. Deel B: De vrijwilliger zal RPT193 of placebo éénmaal per dag gedurende 7 dagen als capsules via de mond innemen met 240 mL (kraan )water, zonder op de capsules te kauwen. Gedurende de eerste 4 uur na de toediening van het onderzoeksmiddel in de ochtend op Dag 1 en Dag 7 mag u niet liggen (behalve wanneer aangegeven door een van de onderzoekers), omdat dit de opname van het onderzoeksmiddel kan beïnvloeden. Of de vrijwilliger RPT193 of placebo krijgt, wordt door loting bepaald. Per groep krijgen 6 vrijwilligers RPT193 en 2 vrijwilligers placebo. Zowel de vrijwilliger als de verantwoordelijke arts weten niet of de vrijwilliger RPT193 of placebo zult krijgen. Voorafgaand aan toediening van RPT193 of placebo dient de vrijwilliger minimaal 10 uur nuchter te zijn. Op basis van de resultaten uit Deel A van dit onderzoek, kan worden besloten dat het onderzoeksmiddel met een ontbijt wordt gegeven. Verder kan er op basis van resultaten in voorgaande groepen in Deel A of B besloten worden om RPT193 of placebo tweemaal daags te geven in plaats van éénmaal per dag. In het geval van dergelijke wijzigingen, zal de vrijwilliger hiervan op de hoogte gesteld worden. In onderstaande tabel staan de geplande doseringen in elke groep. De doseringen van Groepen B2 t/m B4 kunnen worden aangepast op basis van de resultaten van de vorige groep(en). De dosis zal echter niet lager zijn dan 50 mg en niet hoger dan 400 mg zijn. De dosis zal alleen worden verhoogd als de lagere dosis in de vorige groep goed verdragen is en de Medisch Ethische Toetsingscommissie geen bezwaar heeft. Verder zal er een commissie ter beoordeling van de veiligheid de veiligheid en verdraagbaarheid van het onderzoeksmiddel evalueren voordat de dosis in een volgende groep wordt verhoogd. Indien de bijwerkingen naar het oordeel van de onderzoekers onaanvaardbaar zijn, zal het onderzoek worden stopgezet. De planning van het onderzoek is als volgt: Groep Dag Behandeling* Hoe vaak# B1 Dag 1-7 RPT193 50 mg of placebo éénmaal per dag B2 Dag 1-7 RPT193 100 mg of placebo éénmaal per dag B3 Dag 1-7 RPT193 200 mg of placebo éénmaal per dag B4 Dag 1-7 RPT193 400 mg of placebo éénmaal per dag * Indien de dosering hoger of lager dan gepland zal zijn, wordt de vrijwilliger hierover mondeling geïnformeerd. # Indien de behandeling tweemaal daags gegeven wordt, wordt de vrijwilliger hierover mondeling geïnformeerd. Deel C Dit deel van het onderzoek bestaat uit een keuring, een behandelperiode en een nakeuring. Het onderzoek van de keuring tot de nakeuring duurt in in totaal ongeveer 79 dagen. De patient bezoekt het ziekenhuis in totaal 7 keer, Screening, Dag 1, Dag 8, Dag 15, Dag 28, Dag 29 en Dag 43/bezoek bij voortijdige beëindiging. De patient zal RPT193 of placebo éénmaal per dag gedurende 28 dagen als capsules via de mond innemen met ca 240 mL (kraan )water, zonder op de capsules te kauwen. De dosering die in dit deel van het onderzoek wordt gebruikt, is 400mg RPT193 of placebo. De patient neemt het onderzoeksgeneesmiddel zelf in, thuis of in het ziekenhuis tijdens onderzoeksbezoeken. Of de patient RPT193 of placebo krijgt, wordt door loting bepaald in de verhouding 2:1. Zowel de patient als de verantwoordelijke arts weten niet of de patient RPT193 of placebo zal krijgen.

Het onderzoeksmiddel kan bijwerkingen geven.

Omdat RPT193 in dit onderzoek voor het eerst aan de mens zal worden toegediend,
zijn er op dit moment nog geen bijwerkingen van RPT193 bij mensen bekend.
RPT193 is wel uitgebreid onderzocht bij dieren. In muizen was RPT193
gerelateerd aan een lagere cholesterolwaarde in het bloed. In honden was braken
waargenomen na hogere doseringen van RPT193. Deze symptomen verdwenen zodra de
behandeling was gestopt. Op basis van dieronderzoeken zouden de volgende
bijwerkingen mogelijk voor kunnen komen:
- Laag cholesterol
- Braken

Ander bijwerkingen die niet bij dieronderzoeken zijn gezien en nog onbekend
zijn, kunnen ook voorkomen.

Indien tijdens het onderzoek meer informatie over bijwerkingen bekend wordt die
mogelijk met het onderzoeksmiddel te maken hebben, dan zal de verantwoordelijke
arts de vrijwilliger hierover informeren.

Mogelijke ongemakken ten gevolge van metingen
Bloedafnames en/of het inbrengen van een verblijfscanule kunnen pijn doen of
een bloeduitstorting geven.

Alles bij elkaar nemen we ongeveer 300 milliliter (mL) bloed bij de
vrijwilliger af.

Voor het maken van een hartfilmpje worden elektroden op bepaalde locaties op
uw armen, borst en benen geplaatst. Langdurige toepassing van deze elektroden
kan huidirritatie veroorzaken.

Een monster voor de coronavirus test zal met een wattenstaafje achter in de
neus en keel worden afgenomen. Het afnemen van het monster duurt slechts enkele
seconden, maar kan ongemak veroorzaken en een onaangenaam gevoel geven. Het
afnemen van een monster achter in de keel kan er toe leiden dat de vrijwilliger
moet kokhalzen. Wanneer het monster achter in de neus wordt afgenomen kan de
vrijwilliger een prikkelend gevoel ervaren en kunnen de ogen gaan tranen

Alleen voor Groep A3:
Het vetrijk ontbijt is een groot ontbijt, met onder andere 2 gebakken eieren,
gebakken aardappels en spek. De vrijwillijger dient dit ontbijt helemaal op te
eten. Met name voor kleinere eters kan het moeite kosten om dit ontbijt
volledig op te eten.

Voor deel C wordt tevens verwezen naar appendix E van de
patienteninformatiebrief.