Een open-label fase 1-onderzoek met enkelvoudige oplopende doses ter beoordeling van de farmacokinetiek en veiligheid van solriamfetol bij pediatrische proefpersonen met narcolepsie

Narcolepsie is een levenslange neurologische aandoening waarvoor nog geen
oplossing is gevonden. Narcolepsie wordt doorgaans op volwassen leeftijd
gediagnosticeerd; het treedt echter meestal voor het eerst op in de kindertijd
of adolescentie. De diagnostische criteria (International Classification of
Sleep Disorders-3 [ICSD-3]; Sateia 2014) voor pediatrische patiënten met
narcolepsie (type 1 en type 2) zijn dezelfde als die voor volwassen patiënten.
Zo zijn bijvoorbeeld in de slaaplatentietest (MSLT), die deel uitmaakt van de
diagnostische criteria bij zowel kinderen als volwassenen, de criteria voor de
diagnose narcolepsie bij kinderen hetzelfde als bij volwassenen: in beide
gevallen moet de gemiddelde slaaplatentietijd < 8 minuten zijn en moeten er * 2
periodes van REM-slaap vlak na het inslapen (Sleep-Onset rapid eye movement
periods, SOREMP's). Kinderen en adolescenten met narcolepsie voldoen in 92% tot
100% van de gevallen aan deze criteria, zoals blijkt uit verschillende
onderzoeken naar pediatrische narcolepsie. Daarnaast deden zich gemiddeld
ongeveer 3 SOREMP's voor tijdens het MSLT-onderzoek in verschillende
onderzoeken bij 150 kinderen en adolescenten, een waarde die vergelijkbaar is
met de waarde die uit MSLT-onderzoeken met volwassenen naar voren komt
(Challamel 1994; Guilleminault en Pelayo 1998). In lijn met de resultaten bij
volwassenen is in meerdere pediatrische onderzoeken een gemiddelde
slaaplatentietijd bij de MSLT < 5 minuten gemeld bij kinderen en adolescenten
(Dauvilliers 2001; Huang en Guilleminault 2009; Aran 2010; Han 2011; Jambhekar
2011; Lecendreux 2012; Mansukhani en Kotagal 2012; Partinen 2012; Nevsimalova
2013; Poli 2013).
De tekenen en symptomen van narcolepsie bij kinderen zijn dezelfde als die bij
volwassenen. De vijf symptomen van narcolepsie die zich voordoen bij
volwassenen (overmatige slaperigheid overdag [Excessive Daytime Sleepiness,
EDS], kataplexie, hypnagoge of hypnopompe hallucinaties, slaapparalyse en
verstoorde nachtslaap), die momenteel beschreven zijn in de ICSD-3 voor het
stellen van de diagnose narcolepsie (Sateia 2014) worden bij kinderen en
adolescenten waargenomen met een vergelijkbare frequentie als bij volwassenen.
Alle patiënten hebben EDS en velen hebben enkele van de andere of alle vier de
andere kernsymptomen. Net als bij volwassenen kan er bij kinderen in de loop
van de tijd progressie van de symptomen optreden. Deze gegevens wijzen op een
sterke overeenkomst tussen beide populaties wat betreft de presentatie van
narcolepsie.

Het klinisch onderzoeksprogramma voor solriamfetol dat leidde tot de
goedkeuring ervan in de VS en op basis waarvan de aanvraag voor een
handelsvergunning werd ingediend bij het Comité voor geneesmiddelen voor
menselijk gebruik, omvatte 18 afgeronde onderzoeken bij volwassenen. Tot nu toe
zijn er geen PK-onderzoeken uitgevoerd met solriamfetol bij pediatrische
proefpersonen. Dit multicenter, open-label fase 1-onderzoek met 3 periodes, een
vaste volgorde en enkelvoudige oplopende doses is opgezet voor het
karakteriseren van de PK bij pediatrische proefpersonen, het beoordelen van het
veiligheidsprofiel en om advies uit te brengen over de dosisselectie voor
toekomstige pediatrische onderzoeken.
De dosisselectie voor dit onderzoek is gebaseerd op PK-simulaties van de
populatie met gebruik van de PK-gegevens bij volwassenen en de berekende
veiligheidsmarges uit het juveniel toxicologisch onderzoek. Raadpleeg voor
aanvullende informatie over de dosisselectie paragraaf 1.2.4.
Solriamfetol heeft een systemische halfwaardetijd van 5,0 tot 7,6 uur bij
volwassenen; de wash-out-periodes van 14 ± 2 dagen tussen de opeenvolgende
toedieningsperiodes zijn daarom lang genoeg om het geneesmiddel te elimineren.
Daarnaast dienen zij om het volume van de bloedafnames binnen aanvaardbare
grenzen te houden.
In dit open-label fase 1-onderzoek voor het beoordelen van de PK van
solriamfetol is geen controle-/placebogroep nodig.
Dit onderzoek is opgezet in overeenstemming met:
* Verordening (EU) Nr. 536/2014 'Ethische overwegingen voor klinische proeven
met geneesmiddelen bij minderjarigen.'
* De ethische beginselen in deze richtsnoeren, die hun oorsprong vinden in de
Verklaring van Helsinki.
* Verordening (EU) Nr. 536/2014 betreffende klinische proeven met
geneesmiddelen voor menselijk gebruik.
* Verordening (EU) Nr. 1901/2006 betreffende geneesmiddelen voor pediatrisch
gebruik (zoals gewijzigd bij verordening 1902/2006).

PRIMAIRE DOELSTELLING Het karakteriseren van de farmacokinetiek (PK) van
enkelvoudige doses solriamfetol bij pediatrische proefpersonen met narcolepsie.
SECUNDAIRE DOELSTELLING Het beoordelen van de veiligheid en verdraagbaarheid
van enkelvoudige doses solriamfetol bij pediatrische proefpersonen met
narcolepsie.

Dit is een multicenter, open-label fase 1-onderzoek met 3 periodes, een vaste
volgorde en enkelvoudige oplopende doses ter beoordeling van de PK en
veiligheid van solriamfetol bij pediatrische proefpersonen (6 tot < 18 jaar)
met narcolepsie.
Er wordt beoogd het middel toe te dienen aan twaalf pediatrische proefpersonen
die aan alle geschiktheidscriteria voldoen, zes proefpersonen per
leeftijdsgroep. Er zal getracht worden in beide groepen een gelijk aantal
mannelijke en vrouwelijke proefpersonen in te sluiten. Daarnaast is het streven
om minimaal twee proefpersonen jonger dan 9 jaar in te sluiten.
Het onderzoek bestaat uit een screeningsperiode, gevolgd door drie periodes ter
beoordeling van de farmacokinetiek/veiligheid, en een periode aan het einde van
het onderzoek.
Screeningsperiode (maximaal 28 dagen)
Alle proefpersonen ondergaan in de 28 dagen voorafgaand aan toediening een
screening om te bepalen of zij in aanmerking komen voor deelname. Voorafgaand
aan de uitvoering van enige onderzoeksgerelateerde screeningsprocedures dienen
alle proefpersonen schriftelijk instemming en hun ouder(s) of voogd(en)
schriftelijk geïnformeerde toestemming te geven.
Farmacokinetiek-/veiligheidsperiodes (ongeveer 4 weken)
Het is de bedoeling dat in groep 1 (adolescenten van 12 tot < 18 jaar) elke
proefpersoon drie enkelvoudige orale doses solriamfetol ontvangt (75, 150 en
300 mg), in oplopende volgorde, gedurende drie afzonderlijke periodes,
respectievelijk periode 1, 2 en 3. Het is de bedoeling dat in groep 2 (kinderen
van 6 tot < 12 jaar) elke proefpersoon drie enkelvoudige orale doses
solriamfetol ontvangt (37,5, 75 en 150 mg), in oplopende volgorde, gedurende
drie afzonderlijke periodes, respectievelijk periode 1, 2 en 3. Tussen periodes
1, 2 en 3 zitten wash-out-periodes van 14 ± 2 dagen.
De toediening in groep 2 begint pas als de toediening in groep 1 afgerond is en
alle veiligheids-, verdraagbaarheids- en PK-gegevens van alle doses bij alle
proefpersonen in groep 1 zijn beoordeeld door de hoofdonderzoekers (of een
afgevaardigde) en het medisch/klinisch personeel van Jazz. Mochten er
intolerantie of onverwacht hoge niveaus van blootstelling worden waargenomen
ten opzichte van de voorspelde PK-waarden voor de blootstelling bij een dosis
van 75 of 150 mg bij de proefpersonen in groep 1, dan wordt de betreffende
dosis en een eventuele hogere dosis niet toegediend in groep 2.
Binnen groep 1 en groep 2 mag elke proefpersoon na periode 1 verdergaan naar de
hogere dosis in periode 2 en van periode 2 naar periode 3, onafhankelijk van de
andere proefpersonen in dezelfde groep. Binnen elke leeftijdsgroep kunnen
echter niet meer dan 2 proefpersonen tegelijkertijd dezelfde dosis krijgen.
Voor elke proefpersoon wordt een veiligheidsbeoordeling uitgevoerd door de
hoofdonderzoeker (of een afgevaardigde) en het medisch/klinisch personeel van
Jazz voordat de eerstvolgende hogere dosis kan worden ontvangen.
Periode aan het einde van het onderzoek (ongeveer 1 week)
Aan het einde van het onderzoek, dat 7 ± 2 dagen na toediening van de laatste
dosis in periode 3 plaatsvindt, komen de proefpersonen nogmaals naar de
onderzoekslocatie om de beoordelingen aan het einde van het onderzoek af te
ronden. Dit is een poliklinisch bezoek. Deelnemers die voortijdig stoppen met
het onderzoek, moeten ook 7 ± 2 dagen na ontvangst van hun laatste dosis
terugkomen voor de poliklinische beoordelingen aan het einde van het onderzoek.

Elke proefpersoon in beide leeftijdsgroepen krijgt 3 enkelvoudige orale doses solriamfetol (indien deze goed verdragen worden) gedurende 3 afzonderlijke periodes, in oplopende volgorde (Table 1). De toediening in groep 2 (kinderen van 6 tot < 12 jaar) begint pas als de toediening in groep 1 (adolescenten van 12 tot < 18 jaar) afgerond is. Binnen groep 1 en groep 2 mag elke proefpersoon na periode 1 verdergaan naar de hogere dosis in periode 2 en van periode 2 naar periode 3, onafhankelijk van de andere proefpersonen in dezelfde groep. Binnen elke leeftijdsgroep kunnen echter niet meer dan 2 proefpersonen tegelijkertijd dezelfde dosis krijgen. Voor elke proefpersoon wordt een veiligheidsbeoordeling uitgevoerd door de hoofdonderzoeker (of een afgevaardigde) en het medisch/klinisch personeel van Jazz voordat de proefpersoon de eerstvolgende hogere dosis kan krijgen. Bij het uitvoeren van deze veiligheidsbeoordelingen zal de hoofdonderzoeker (of een afgevaardigde) en het medisch/klinisch personeel van Jazz de veiligheidsgegevens van elke proefpersoon beoordelen in overeenstemming met het bekende veiligheidsprofiel van solriamfetol. De veiligheidsgegevens omvatten, maar zijn niet beperkt tot, vitale functies, ecg's, C-SSRS en AE's. Zodra bij elke veiligheidsbeoordeling is vastgesteld dat is aangetoond dat de veiligheid en de verdraagbaarheid voldoende zijn, mag elke proefpersoon doorgaan naar de eerstvolgende hogere dosis. Zodra de laatste proefpersoon in groep 1 de laatste onderzoeksperiode heeft afgerond, zal de PK voor alle proefpersonen in deze groep worden bepaald. De veiligheids-, verdraagbaarheids- en PK-gegevens van alle doses bij alle proefpersonen in groep 1 worden beoordeeld door de hoofdonderzoekers (of hun afgevaardigden) en het medisch/klinisch personeel van Jazz alvorens de toediening in groep 2 van start kan gaan. Binnen groep 1 wordt de toediening beëindigd bij elke dosis, en bij elke hogere dosis indien van toepassing, indien bij 3 of meer proefpersonen bij de betreffende dosis: > een geneesmiddelgerelateerd ernstig ongewenst voorval (SAE) is opgetreden, of > een geneesmiddelgerelateerd ongewenst voorval (AE) is opgetreden dat niet geldt als ernstig ongewenst voorval, maar wel van zodanig ernstige intensiteit was dat medisch ingrijpen vereist was. Als de toediening in groep 1 bij de dosis van 75 mg stopgezet wordt, krijgen de deelnemers in groep 2 nog steeds de dosis van 37,5 mg. Als de toediening in groep 1 bij de dosis van 150 mg stopgezet wordt, kunnen de deelnemers in groep 2 nog steeds de dosis van 37,5 mg en de dosis van 75 mg krijgen. Daarnaast zullen, als er onverwacht hoge niveaus van blootstelling worden waargenomen ten opzichte van de voorspelde PK-waarden voor blootstelling bij een dosis van 75 mg bij de proefpersonen in groep 1, de doses van 75 mg en 150 mg in groep 2 niet worden toegediend. Als er alleen bij de dosis van 150 mg onverwacht hoge niveaus van blootstelling worden waargenomen ten opzichte van de voorspelde PK-waarden voor blootstelling bij deelnemers in groep 1, dan wordt de dosis van 150 mg in groep 2 niet toegediend. Binnen groep 2 wordt de toediening beëindigd bij elke dosis, en bij elke hogere dosis indien van toepassing, indien bij 3 of meer proefpersonen bij de betreffende dosis: > een geneesmiddelgerelateerde SAE is opgetreden, of > een geneesmiddelgerelateerde AE is opgetreden die niet geldt als ernstig maar wel van zodanig ernstige intensiteit was dat medisch ingrijpen vereist was. Tabel 1 Behandeling en toedieningsschema Leeftijdsgroep Periode 1 Periode 2 Periode 3 Groep 1, 12 tot < 18 jaar (N=6) 75 mg 150 mg 300 mg Groep 2, 6 tot < 12 jaar (N=6) 37,5 mg 75 mg 150 mg De wash-out-periode (14 ± 2 dagen) is gekozen met inachtneming van de aanvaardbare grenzen voor de af te nemen bloedvolumes, zoals aangegeven in de toepasselijke richtsnoeren (bijvoorbeeld de aanbevelingen van de Europese Commissie in het document 'Ethical considerations for clinical trials on medicinal products conducted with minors' uit 2017, of volgens de richtlijnen van het IRB/EC). Zo is in de leidraad uit 2017 bijvoorbeeld bepaald dat het afgenomen bloedvolume per keer niet meer mag zijn dan 1% van het totale bloedvolume en dat het afgenomen bloedvolume in een periode van 4 weken niet meer mag zijn dan 3% van het totale bloedvolume. De proefpersonen komen op de avond van dag -1 (periode 1) naar de onderzoekslocatie en verblijven daar tot ongeveer 10 uur na de toediening van hun dosis op dag 1, voor de uitvoering van PK- en veiligheidsbeoordelingen. In de ochtend krijgen de proefpersonen een enkelvoudige dosis solriamfetol in de vorm van een tablet met 240 ml water, ongeveer 2 uur na het nuttigen van een licht ontbijt dat op de onderzoekslocatie zal worden verstrekt. De samenstelling van het lichte ontbijt moet op alle dagen dat er bloed wordt afgenomen voor de PK-beoordeling identiek of vergelijkbaar zijn. Alle proefpersonen komen nog tweemaal terug naar de onderzoekslocatie (in periode 2 en periode 3) voor PK- en veiligheidsbeoordelingen (zie Appendix A). Bij deze bezoeken krijgen de proefpersonen de eerstvolgende hogere dosis solriamfetol, mits de voorafgaande dosis goed werd verdragen zoals vastgesteld door de hoofdonderzoeker (of een afgevaardigde) en het medisch/klinisch personeel van Jazz. Tijdens periodes 1, 2 en 3 worden er bloedmonsters afgenomen voor PK-analyses, voorafgaand aan de toediening van de enkelvoudige dosis solriamfetol en 1, 2, 3, 6, 8 en 10 uur nadien. Een verblijfskatheter kan worden gebruikt om de afname van de bloedmonsters te vergemakkelijken.

Solriamfetol heeft een grote klinische veiligheidsdatabase voor volwassenen,
bestaande uit gezonde proefpersonen en proefpersonen met obstructieve
slaapapneu (OSA), narcolepsie of ernstige depressieve stoornis (MDD), met een
eenduidig veiligheidsprofiel voor alle aandoeningen. De robuuste werkzaamheid
van solriamfetol wat betreft het stimuleren van het wakker-zijn is aangetoond
bij proefpersonen met OSA of narcolepsie.
Dit onderzoek zal worden uitgevoerd bij pediatrische proefpersonen met
narcolepsie. Voordelen voor de deelnemers zijn onder andere een lichamelijk
onderzoek, klinische veiligheidsbeoordelingen en uitgebreide
laboratoriumevaluaties. Proefpersonen krijgen ook de gelegenheid om, indien zij
daarvoor in aanmerking komen, deel te nemen aan toekomstig onderzoek naar de
werkzaamheid en/of de langetermijnveiligheid van solriamfetol, zoals
goedgekeurd in het kader van het pediatrisch onderzoeksplan. Het is echter niet
waarschijnlijk dat de proefpersonen direct baat hebben bij het gebruik van
solriamfetol in het huidige onderzoek, aangezien zij een enkelvoudige dosis
krijgen in plaats van een onderhoudsdosis.
Risico's voor de proefpersonen zijn onder meer de risico*s in verband met
solriamfetol en de risico*s die gepaard gaan met bloedafname. De risico's voor
de proefpersonen zijn naar verwachting vergelijkbaar met de risico's in eerdere
klinische onderzoeken; deze zijn samengevat in paragraaf 1.2.1.2. Ongewenste
voorvallen na een enkelvoudige dosis zijn over het algemeen van voorbijgaande
aard en licht tot matig in ernst.