Het verbeteren van de veiligheid van fluoropyrimidine chemotherapie door middel van dosis individualisatie op basis van DPYD genotyperen en DPD fenotyperen: De Alpe2U studie

De groep van fluoropyrimidinegeneesmiddelen bestaande uit 5-fluoruracil (5-FU)
en capecitabine is standaard in de behandeling van borstkanker, colorectaal
carcinoom en maagkanker. Er is overvloedig bewijs dat variatie in activiteit
van het enzym dihydropyrimidine dehydrogenase (DPD) (wordt gecodeerd door het
gen DPYD) dat betrokken is bij het metabolisme van fluoropyrimidines, klinisch
significante verschillen in gevoeligheid voor de toxische effecten van 5-FU en
capecitabine veroorzaakt. DPD-deficiëntie treedt op in 5% van de populatie en
is geassocieerd met het risico van ernstige, potentieel dodelijke toxiciteit.
Dosisaanpassen op basis van genotypering is technisch en logistiek mogelijk en
is tegenwoordig uniform geïmplementeerd als standaard in de zorg. Echter is er
ruimte voor verbetering. Dosisaanpassen op basis van fenotypering is nog niet
routinematig geïmplementeerd in de klinische praktijk, vanwege onvoldoende
bewijs voor klinische validiteit en utiliteit, bio-analytische, logistieke en
financiële oorzaken. In deze studie zal onderzocht worden of doseren op basis
van gecombineerd genotypering en fenotypering de patiëntveiligheid verbetert.
Er wordt verwacht dat het aanpassen van de fluoropyrimidinetherapie op basis
van het genotype en/of fenotype van de patient de veiligheid verbetert en de
kosten voor de behandeling vermindert door het verlagen van de
behandelingsgerelateerde toxiciteit en zal dus de standaard in de zorg
veranderen.

Het primaire doel is om vast te stellen of het aantal gevallen van ernstige
toxiciteit (CTC-graad 3 tot 5) dat is geassocieerd met
fluoropyrimidinebehandeling significant kan worden verminderd door
geïndividualiseerd doseren van fluoropyrimidines gebaseerd op een genotypische
en fenotypische bepaling van DPD-deficiëntie voor start van de behandeling.

Secundaire doelen van het onderzoek zijn:
- Incidentie van ernstige toxiciteit vastellen bij een 50% dosis reductie voor
DPYD c.1236G>A en c.2846A>T variant dragers die behandeld worden met
fluoropyrimidines
- Bepalen van het farmacokinetische profiel van capecitabine en de bijbehorende
metabolieten in patienten die c.1236G>A, c.2846A>T, homozygote of compound
heterozygote DPYD genotype hebben
- Bepalen van het farmacokinetische profiel van capecitabine en de bijbehorende
metabolieten in wildtype patienten die met een gereduceerde dosis behandeld
zijn op basis van hun fenotypische profiel (uracil concentratie)
- Het optimalizeren van veiligbehandelen van patienten met een homozygoot of
compound heterozygoot DPYD genotype gebaseerd op de DPD enzym activiteit
gemeten in PBMCs
- Het identificeren van voorspellende geriatrische parameters voor graad 3 - 5
toxiciteit en/of het vroegtijdig staken van de behandeling met
fluoropyrimidines in patienten ouder dan 70.
- Retrospectief bepalen of de samenstelling van wildtype patienten die
behandeld worden met een gereduceerde dosis zou verschillen op basis van het
DHU/U-ratio vergeleken met de uracil concentratie
- Een kostenanalyse uitvoeren voor dosis individualisatie gebaseerd op
gecombineerd geno- en fenotyperen
- Retrospectief bepalen van de associatie tussen tijd van opstaan (circadiaans
ritme) en de uracil concentratie voor start van de behandeling gemeten in serum
- Retrospectief bepalen van de associatie tussen toediening van capecitabine en
behandeling met radiotherapy en het ontwikkelen van
fluoropyrimidine-gerelateerde toxiciteit
- Retrospectief bepalen van de associatie tussen tijd van toediening van
capecitabine en het ontwikkelen van fluoropyrimidine-gerelateerde toxiciteit

De studie zal een duur hebben van ongeveer 18 maanden en rond de 1200 - 1440
patiënten zullen worden geïncludeerd. In deze studie zal prospectieve screening
voor vier "single nucleotide polymorphisms" (SNPS) in het gen DPYD (DPYD*2A,
c.2846A>T, c.1236G>A/HapB3 and DPYD*13) worden uitgevoerd met gebruik van
gevalideerde "real-time polymerase chain reaction" (PCR) assays. Patiënten met
een SNP in DPYD zullen worden behandeld met een 50% gereduceerde startdosering,
in tegenstelling tot de 25% reductie die volgens de standaard wordt gebruikt
bij patienten met c.1236G>A of c.2846A>T variant. Wanneer patiënten geen SNP
dragen (wildtypes) zal er gekeken worden naar de serum uracil concentratie voor
start van de behandeling. Wanneer een patiënt een uracil concentratie groter
dan 16 ng/ml heeft zal de dosis van fluoropyrimidines met 50% gereduceerd
worden. Bij patiënten met een uracil concentratie groter dan 16 ng/m of een
homozygoot of compound heterozygoot DPYD genotype zal de DPD enzym activiteit
in PBMCs bepaald worden. Bij de patienten met een uracil concentratie groter
dan 16 ng/ml zal dit retrospectief geanalyseerd worden. Bij de patienten met
een homozygoot of compound heterozygoot DPYD genotype zal de dosering hierop
gebaseerd worden.
Afhankelijk van de toxiciteit kan na 2 cycli de dosis verhoogd worden, om een
maximale veilige blootstelling te verkrijgen. Patiënten die behandeld worden
zullen 2 cycli gevolgd worden. Patiënten die en dosisreductie krijgen op basis
van genotype of fenotype zullen gedurende de hele behandeling gevolgd worden.
Verder zal er een kostenanalyse worden uitgevoerd om te bepalen of het screenen
op basis van gecombineerd genotyperen en fenotyperen kostenbesparend is
vergeleken met enkel genotyperen. Verder zullen de patienten met een c.1236G>A
of c.2846A>T variant, een uracil concentratie groter dan 16 ng/ml of met een
homozygoot of compound heterozygoot genotype farmacokinetische analyse
ondergaan waarbij er op 1 dag gedurende de dag meerdere bloedsamples worden
afgenomen om te kijken of patiënten voldoende worden blootgesteld aan de
behandeling. Verder zullen patiënten ouder dan 70 een aantal geriatrische
testen ondergaan (vragenlijsten). Daarnaast zal ook het circadiaans ritme
onderzocht worden met behulp ban een vragenlijst en met het bijhouden van een
dagboek.

Er zal een interventie plaatsvinden voor wildtype patiënten met een uracil concentratie boven de 16 ng/ml. Deze zullen een reductie van 50% krijgen. Ditzelfde geld voor de patienten met een c.1236G>A of c.2846A>T variant. Daarnaast zullen patienten met homozygoot of compound heterozygoot gedoseerd worden volgens de DPD enzym activiteit gemeten in PBMCs.

Bloedafnames vinden plaats bij alle deelnemende patiënten om het genotype,
serum uracil concentratie en dihydrouracil concentratie te bepalen, voor start
van de fluoropyrimidinetherapie. Bij patienten met uracil concentratie groter
dan 16 ng/ml of een homozygoot of compound heterozygoot DPYD genotype zal er
een extra bloedafname plaatsvinden om de DPD enzym activiteit in PBMC's te
bepalen. Farmacokinetische analyses zullen worden gedaan bij een subgroep van
patiënten (alle patiënten c.1236G>A, c.2846A>T, heterozygoot of compound
heterozygoot DPYD genotype dragen of een serum uracil concetratie groter dan 16
ng/ml hebben).Hiervoor is hospitalisatie gedurende 9 uur nodig bloedafnames op
9-11 tijdstippen zullen worden gedaan. Omdat de dosering van de
fluoropyrimidine wordt verlaagd bij patienten die een c.1236G>A, c.2846A>T,
heterozygoot of compound heterozygoot DPYD genotype dragen of een serum uracil
concentratie groter dan 16 ng/ml hebben, is er een klein risico op
onderdosering bij deze patiënten. Dit risico zal heel klein zijn, omdat
dosisescalatie op geleide van tolerantie plaatsvindt na de eerste twee cycli.


.