Een prospectief, gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd, fase 3 onderzoek met parallelle groepen in meerdere centra, ter vergelijking van de werkzaamheid en veiligheid van masitinib in combinatie met riluzol versus placebo in combinatie met riluzol bij de behandeling van patiënten die lijden aan amyotrofische laterale sclerose (ALS)

Een prospectief, gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd, fase 3
onderzoek met parallelle groepen in meerdere centra, ter vergelijking
van de werkzaamheid en veiligheid van masitinib in combinatie met riluzol
versus placebo in combinatie met riluzol bij de behandeling van patiënten die
lijden aan amyotrofische laterale sclerose (ALS)

Het evalueren van de doeltreffendheid en veiligheid van twee doses masitinib
als aanvullende therapie naast riluzol bij patiënten gediagnosticeerd met ALS

Placebogecontroleerd, gerandomiseerd, dubbelblind onderzoek met 3 parallelle
groepen waarin twee oplopende doses masitinib vergeleken worden met de
overeenstemmende placebo gedurende een behandelingsperiode van 48 weken.

NVT

ALS is een zeldzame progressieve, fatale motorneuronziekte gekenmerkt door
axonale degeneratie en progressief verlies van de bovenste en onderste
motorische neuronen door het centrale zenuwstelsel. Patiënten met ALS ervaren
progressieve denervatie en atrofie van skeletspieren en sterven in de meeste
gevallen aan ademhalingsfalen.
Tot op heden zijn de therapeutische opties nog steeds zeer beperkt. Riluzole is
het enige goedgekeurde medicijn voor het modificeren van ziekteprogressie bij
ALS en is daarnaast vooral palliatief. Hoewel relatief goed verdragen, zijn er
zorgen over hepatotoxiciteit geassocieerd met Riluzole en blijft de
werkzaamheid onvoldoende. Gezien de ernst van de ziekte en de beperkte
behandelingsopties is er nog steeds een grote onvervulde medische behoefte aan
patiënten die lijden aan ALS.
Onderzoek AB10015 beoordeelde een 48 weken durende behandeling met orale
masitinib die werd toegediend naast de standaardzorg voor de behandeling van
ALS-patiënten. De studie nam een **geloofwaardig aantal patiënten in (n = 394)
en paste brede inclusiecriteria toe in termen van ziekteduur (<36 maanden) en
als basislijn ALSFRS-R score voor inclusie (geen beperking).
Onderzoek AB10015 gaf enkele methodologische beperkingen en het gedrag en de
analyse van onderzoek AB10015 werden door het CHMP als onvoldoende robuust
beschouwd om de registratie te ondersteunen op basis van een enkel klinisch
onderzoek, gebaseerd op tussentijdse gegevens en veiligheidsgegevens die op dat
moment niet definitief waren. van het definitieve besluit van het CHMP.
Deze studie gaf echter duidelijk aan dat positieve behandelingseffecten op
veranderingen in ALSFRS, PFS, FVC en kwaliteit van leven de zogenaamde normale
progressors zijn, goed voor 85% van de onderzoekspopulatie. Er was geen
voordeel op overleving. Er was geen voordeel voor de algemene normale + snelle
populatie op basis van de inclusiecriteria van het AB10015-onderzoek.
Onderzoek AB10015 toonde ook significante potentiële voordelen voor patiënten
met een minder vergevorderd stadium van de ziekte. Bij deze patiënten met een
basisscore van ten minste 1 op elk van de 12 items van de ALSFRS-R-score, werd
een statistisch significant behandelingseffect (verlaging van
progressiesnelheid vergeleken met actieve controlegroep van 20,3%; p = 0,0315)
overwogen zoals klinisch relevant in de algehele normale + snelle progressie.
Deze analyse bij patiënten met een basisscore van ten minste 1 op elk van de 12
ALSFRS-score-items was goed voor 80% van de totale onderzoekspopulatie en
omvatte zowel normale als snelle vooruitgang (> 10%). Dit resultaat duidt sterk
op een sterker behandelingseffect van masitinib wanneer patiënten in een
vroeger stadium van de ziekte worden behandeld.
In onderzoek AB10015 was de algehele veiligheid van masitinib bij 3,0 en 4,5 mg
/ kg / bij ALS-patiënten vergelijkbaar met de resultaten die bij andere
indicaties werden waargenomen. De meeste patiënten die masitinib gebruikten,
vertoonden goed gedocumenteerde zelfbeperkende bijwerkingen die vaker aan het
begin van de therapie waren en die beheersbaar waren met eenvoudige
dosisonderbreking of -reductie. Deze omvatten frequente gastro-intestinale
symptomen, retentie van perifere vloeistof en huiduitslag die meestal wordt
waargenomen bij andere tyrosinekinaseremmers. Vanwege de aard van deze
reacties, en omdat hun impact kan worden beperkt met dosistitraties, vormen
deze reacties geen veiligheidsprobleem in een populatie van ALS-patiënten.
In totaal hadden 67 patiënten ten minste één fatale SAE, waaronder 33 patiënten
tijdens de hoofdprotocolperiode en 34 patiënten tijdens de verlengingsperiode
(tot aan het gegevensvergrendelingspunt). Naast deze 67 patiënten die stierven
tijdens de geplande studieperiode, stierven 14 patiënten na het
gegevensvergrendelingspunt. Een overzicht van de oorzaken van deze 67 en 14
sterfgevallen onthulde dat de meeste patiënten stierven aan progressie van
ziekte, hart- en ademhalingscomplicaties en infecties gerelateerd aan ALS. De
sterftecijfers gerelateerd aan fatale SAE's tijdens de hoofdprotocolperiode
waren vergelijkbaar onder onderzoeksbehandelingsgroepen, met een trend in de
richting van lagere tarieven in masitinib-groepen in vergelijking met placebo
(dwz 7,8% in masitinib 4,5 mg / kg / dagen en 8,4% in masitinib 3,0 mg / kg /
dagen versus 9,0% in placebo). Tijdens de verlengingsperiode werd een
omgekeerde trend waargenomen met hogere percentages in masitinib-groepen
vergeleken met placebo (10,9% in masitinib 4,5 mg / kg / dagen en 9,9% in
masitinib 3,0 mg / kg / dagen versus 5,3% in placebo).
In de subgroep van patiënten die overeenkomen met de inclusiecriteria die
moeten worden toegepast voor AB19001, hadden in totaal 15 patiënten ten minste
één fatale SAE's, waaronder 7 patiënten tijdens de hoofdprotocolperiode en 8
patiënten tijdens de verlengingsperiode (tot aan het
gegevensvergrendelingspunt). De sterftecijfers gerelateerd aan fatale SAE's
tijdens de hoofdprotocolperiode waren 3,1% in masitinib 4,5 mg / kg / dagen en
9,1% in masitinib 3,0 mg / kg / dagen versus 11,1% in placebo. Tijdens de
verlengingsperiode was het sterftecijfer gerelateerd aan fatale SAE's 12,5% in
masitinib 4,5 mg / kg / dagen en 0,0% in masitinib 3,0 mg / kg / dagen versus
11,1% in placebo.
Zoals te zien in AB10015 en in andere indicaties, kan een kleiner aantal
patiënten die masitinib gebruiken, ernstiger en mogelijk levensbedreigende
reacties krijgen. Die omvatten voornamelijk ernstige huidreacties, ernstige
neutropenie en agranulocytose en door geneesmiddelen veroorzaakte
leverbeschadigingen. Hoewel ze niet frequent en volledig herstelbaar zijn,
vormen deze reacties een veiligheidsprobleem. Met een grote veiligheidsdatabase
is aangetoond dat de impact van die reacties op patiënten efficiënt kan worden
verminderd met adequate risicobeperkende maatregelen. Deze maatregelen omvatten
uitsluiting van patiënten met reeds bestaande risicofactoren, training van
onderzoekspersoneel, frequente monitoringbeoordelingen, verminderde
doseringsschema's en specifiek dosisaanpassingsschema aangepast aan elk risico.
Ondanks de ernstige aard van deze reacties, kunnen zowel hun impact als
frequentie worden verminderd met adequate maatregelen, en daarom worden deze
risico's als aanvaardbaar beschouwd voor de bestudeerde indicatie. In het
bijzonder werd het aantal patiënten met ernstige huidgerelateerde bijwerkingen
voor de totale populatie teruggebracht van 36 voor de eerste 500 patiënten tot
1 laatste 500 patiënten, en het aantal patiënten met gebeurtenissen gerelateerd
aan ernstige neutropenie en gerelateerde termen voor de de totale populatie was
teruggebracht van 16 voor de eerste 500 patiënten tot 8 laatste 500 patiënten.
Op basis van preklinische onderzoeken zijn potentiële belangrijke risico's in
verband met blootstelling aan masitinib gedetecteerd, waaronder risico's op
cardiale toxiciteit, niertoxiciteit en carcinogeniteit. Deze risico's zijn nog
niet bevestigd in de klinische ontwikkeling van masitinib. In AB10015 werd een
duidelijk hoger dan verwachte mortaliteit waargenomen in de masitinib-armen in
vergelijking met placebo. Er zijn grondige analyses uitgevoerd om de oorzaak
van deze sterfgevallen te evalueren. Er was geen overtuigend bewijs gevonden
dat deze sterfgevallen werden geassocieerd met enig cardiotoxisch effect van
masitinib. De meest plausibele oorzaak voor deze sterfgevallen leek ALS te
verergeren.
In alle onderzoeken naar masitinib is een reeks monitoringmaatregelen
geïmplementeerd om die belangrijke potentiële risico's te minimaliseren,
waaronder i) Beperking van de subsidiabiliteitscriteria, ii) Dosistitratie,
iii) Strikte dosisaanpassing en stopzettingsregels, en iv) Implementatie van
een Data Safety Monitoring Board (DSMB) voor periodieke baten-risicobeoordeling.
Over het algemeen, gezien de impact van ALS op de levensprognose van patiënten
die aan de ziekte lijden, de dringende behoefte aan het ontwikkelen van
efficiëntere therapeutische alternatieven voor ALS, en op basis van de
onderzoeksresultaten van AB10015, wegen de potentiële voordelen van masitinib
op tegen de bekende en potentiële risico's van masitinib bij de behandeling van
patiënten met ALS om een **bevestigend fase 3-onderzoek te starten.