Prospectieve, niet-gerandomiseerde pilot studie om veiligheid en werkzaamheid van een nieuwe Atrial Flow Regulator te beoordelen in patiënten met pulmonale hypertensie

Patiënten met ernstige pulmonale hypertensie (PH) ontwikkelen vernauwing en
afname van het pulmonaire vaatstelsel. De rechterkant van het hart moet het
volledige hartminuutvolume (cardiale output) door dit vernauwde vaatstelsel
pompen waar tevens een hoge bloeddruk en een verhoogde pulmonale vasculaire
weerstand heerst. In een gecompenseerde toestand kan het hart de werkbelasting
verhogen. Echter, in de loop van de tijd kan het hart decompenseren. Dit leidt
tot een verhoogde druk in het rechter atrium. Doordat de omvang van de rechter
harthelft toeneemt, ontwikkelt zich in veel gevallen een
tricuspidalisinsufficiëntie en uiteindelijk ook rechterhartfalen, gecombineerd
met een verminderde cardiale output en verminderde vulling en output van de
linkerzijde van het hart. De meeste patiënten overlijden door een combinatie
van rechterhartfalen, met lage cardiale output van de linkerkant.
Patiënten met PH lijden aan verminderde inspanningscapaciteit en kunnen
uiteindelijk tekenen van verminderde cardiale output en lage bloeddruk
ontwikkelen als gevolg van rechterhartfalen. Periodes van acute toename van
pulmonale vasculaire druk met acute afname van de cardiale output kunnen leiden
tot flauwvallen. Uiteindelijk overlijden deze patiënten aan een geblokkeerde of
significant verminderde bloedstroom door het pulmonale vasculaire stelsel en/of
aritmieën vanwege onvoldoende coronaire perfusie.
Door middel van een atriale flow regulator (AFR) wordt een kunstmatige
verbinding via het interstitutionele septum tot stand gebracht waardoor bloed
door stroomt wanneer het bloedvolume aan de rechterzijde te hoog is. Dit zou de
druk in de juiste hartzijde verminderen en de klinisch belangrijke rechter hart
congestie verminderen. Verder krijgt de linkerzijde van het hart extra
bloedvolume, waardoor het slagvolume, de cardiale output, de bloeddruk en
orgaanperfusie toenemen. Waarschijnlijk treedt acuut flauwvallen en acute
rechterhart decompensatie en sterfte minder op.

De gebruikelijke behandeling voor patiënten met ernstige pulmonale hypertensie,
welke ondertussen zeer goed is beschreven in internationaal aanvaarde en
gepubliceerde richtlijnen, is een behandeling met een verschillende soorten
medicatie, waaronder anticoagulantia, diuretica, digitalis preparaten,
zuurstof, vasodilatatoren, calciumantagonisten, prostacyclines en
prostacycline-analogen, endotheline-receptor antagonisten en fosfodiësterase
remmers. Desalniettemin hebben deze ernstig zieke patiënten gewoonlijk een
slechte prognose resulterend in rechterhartfalen en de dood. Als patiënten een
NYHA-stadium III of hoger bereiken, is longtransplantatie de enige optie voor
deze patiënten. Momenteel wordt patiënten vaak een atriale ballonseptostomie
(ABS) aangeboden.
Het voordeel van ABS is de toename in cardiale output als gevolg van het extra
bloedvolume door het aanbrengen van een doorgang tussen de rechter en linker
boezem. Dit ontlast de rechter ventrikel en het gehele veneuze systeem, met
vermindering van de klinische symptomen. De algehele overleving van patiënten
die dergelijke behandeling hebben ondergaan neemt toe. Daarom wordt deze
procedure gebruikt om de tijd te 'overbruggen' totdat feitelijke
longtransplantatie plaatsvindt.

Het nadeel van een ABS is dat de kunstmatige doorgang mogelijk te groot is,
waardoor gevaarlijke desaturatie en potentiële dood kan optreden. Ook kan de
doorgang op korte termijn dichtgroeien door hartcellen, waardoor een nieuwe
interventie nodig is, met extra risico belasting voor de patiënt.
De AFR is bedoeld om zowel een juiste diameter van de kunstmatige doorgang te
realiseren en dicht groeien ervan te voorkomen. Atriale flow regulatoren zijn
volgens de meest recente internationale richtlijnen van de American Heart
Association geschikt geacht voor behandeling van een bepaalde groep patiënten
met pulmonale hypertensie.

Het primaire doel van de studie is om de veiligheid en werkzaamheid van de
Occlutech® AFR te evalueren door de incidentie van het aantal SADE's in de 3
maanden na de implantatie te beoordelen.

Secundaire doelstellingen hebben betrekking op veiligheid en werkzaamheid:
• Evaluatie van de veiligheid en werkzaamheid van de Occlutech® AFR door de
incidentie van het aantal SADE's tussen 3-12 maanden na implantatie te
beoordelen;
• Evaluatie van de verbetering in rechter hartfalen in 3, 6 en 12 maanden na de
implantatie;
• Evaluatie van de verbetering van het aantal syncopale voorvallen als gevolg
van pulmonale hypertensie in de 3 maanden, 6 en 12 maanden na de implantatie.

Dit is een prospectieve, niet-gerandomiseerde pilotstudie om de veiligheid en
werkzaamheid van een nieuwe Atrial Flow Regulator (AFR) bij patiënten met
pulmonale hypertensie te beoordelen in een fase-2-ontwerp.
Patiënten zullen worden gescreend binnen één week voor de implantatie van de
Occlutech® AFR. Patiënten die in aanmerking komen en die het informed
consent-formulier hebben ondertekend, ondergaan ABS gevolgd door implantatie
van de Occlutech® AFR volgens standaard klinische procedures. Opvolgingsperiode
na implantatie zal bestaan uit 6 bezoeken in een periode van 360 dagen.

Patiënten ondergaan een ABS gevolgd door implantatie van de Occlutech® AFR volgens de standaard klinische procedures. Op de dag van implantatie zal er een katheterisatie plaatsvinden, die de definitie van de PH en de AFR-implantatieprocedure verschaft. De katheterisatie zal na 3 maanden worden herhaald om de gewijzigde hemodynamica inclusief fluorscopie te evalueren en om de positie van de Occlutech® AFR te beoordelen. Deze FU van 3 maanden is algemeen gangbaar in de EU en de VS en valt, samen met de stralingsbelasting, binnen de momenteel geaccepteerde standaardzorg. Katheterisatie zal worden uitgevoerd volgens een studie-specifiek katheterisatieprotocol. Tijdens de duur van de studie wordt bloed verzameld voor laboratoriumanalyse (tijdens screening, V0, V2-V6), ECG's en transthoracale echocardiografie uitgevoerd (tijdens screening en V1-V6) en ondergaat de patiënt de >6-minutes Walking test> en de >Cardiorespiratory Test met longfunctie>(tijdens screening en V3-V6).

Patiënten met PH wordt standaard BAS aangeboden. Het voordeel van de BAS is de
toename in cardiale output als gevolg van het extra bloedvolume dat wordt
geboden door de rechts-naar-links-doorgang die wordt gecreëerd. Aan de andere
zijde van het hart belast dit de rechter ventrikel en het gehele veneuze
systeem, met vermindering van de klinische symptomen. De overleving van
dergelijke behandelde patiënten is toegenomen, en deze procedure wordt gebruikt
om de tijd te 'overbruggen' totdat feitelijke longtransplantatie plaatsvindt.

Potentiële risico's met betrekking tot het beoogde gebruik en voorzienbaar
verkeerd gebruik van de Occlutech® AFR worden voortdurend geïdentificeerd en
waar mogelijk beperkt. Verwachte potentiële risico's van de Occlutech® AFR
worden geassocieerd met:
• Besmetting van de AFR;
• Vat- of onbedoelde en overmatige hartperforatie;
• Gebruik van een te grote of te kleine AFR;
• Complicaties van transseptale punctie;
• Verkeerde selectie van de maat van de dilatatieballon;
• Verkeerd gebruik van het afleversysteem;
• Het ontwerp van het apparaat is niet geschikt voor de morfologie van de
septumpunctie;
• Gebruik van verkeerde/ incompatibele schede (systeem);
• Gebruik van niet-compatibele duwers: de grootte van de duwer is groter of
kleiner dan zou moeten zijn;
• Verkeerde plaatsing van de AFR.

Er zijn maatregelen genomen om de kans op onaanvaardbare en acceptabele
risico's te verkleinen. Waar mogelijk werd prioriteit gegeven aan het beperken
van het risico door middel van wijzigingen van het ontwerp en wanneer dit niet
haalbaar was, door beschermende maatregelen op te nemen in het medische
hulpmiddel zelf of in het productieproces. Risico's als gevolg van menselijke
factoren die niet vooraf konden worden voorkomen, zoals fouten in het
implantaat of de explantatie procedures, zullen worden beperkt door duidelijke
waarschuwingen en voorzorgsmaatregelen op te nemen in de literatuur en
verpakking van de AFR en door implantatie te laten uitvoeren door ervaren en
geschoolde interventie cardiologen.

Zoals bij elk nieuw medisch hulpmiddel is het mogelijk dat er onbekende
risico's zijn die pas duidelijk worden naarmate er meer ervaring wordt opgedaan
met het hulpmiddel. De veiligheid van de patiënten is van het allergrootste
belang en zal te allen tijde door het onderzoek worden gevolgd.
Het is mogelijk dat het onderzoek aantoont dat de Occlutech® AFR niet geschikt
is voor het beoogde gebruik. In dat geval zullen toekomstige patiënten niet de
Occlutech® AFR geimplanteerd krijgen en wordt de verkregen informatie gebruikt
om alternatieven te ontwikkelen. Patiënten in deze studie hebben mogelijk nog
steeds baat gehad bij hun deelname vanwege een uitgebreide follow-up en een
positief altruïstisch gevoel.

Patiënten zullen op regelmatige basis worden gevraagd om bezoeken aan het
ziekenhuis te brengen. Het is mogelijk dat dit ongemak veroorzaakt. Patiënten
zullen eraan herinnerd worden dat de informatie die zij verstrekken
vertrouwelijk is, dat ze zal worden gebruikt om de zorg die zij en
medepatiënten krijgen te verbeteren en dat hun deelname vrijwillig is.

De nadelen van een BAS behandeling zijn:
• kunstmatige shunt kan te groot zijn;
• kan op korte termijn occluderen;
• kan resulteren in herhaalde BAS procedure;
• antistolling met warfarine en analogen wordt levenslang aanbevolen.
Het voordelen van de AFR zijn:
• het veiligstellen van de BAS om open te blijven;
• voorkomen van overmatige en systemische desaturatie van BAS;
• plasmatische antistolling is niet nodig; trombocytenremming dient gedurende 6
maanden plaats te vinden;
• de mogelijkheid om de grootte van de beoogde rechts-naar-links doorgang te
plannen creëert extra veiligheid in deze specifieke interventie en in de zorg
van de patiënt in het algemeen;
• de verwachte afwezigheid van bovengenoemde complicaties bij deze ernstig
zieke en onstabiele patiënt zal waarschijnlijk resulteren in minder morbiditeit
en mortaliteit.
Kortom, de voordelen van de AFR wegen zwaarder dan de procedurele en hulpmiddel
gerelateerde risico's.