Radioactief gestuurde identificatie van lymfeklieruitzaaiingen tijdens prostaatkanker operaties

Patiënten met prostaatkanker overlijden doorgaans niet aan de primaire tumor
zelf, maar aan de gevolgen van metastasering van de ziekte naar andere organen.
In dit proces van metastasering zijn de lymfeklieren in het kleine bekken als
eerste aangedaan. Het correct stadieren van de uitbereiding van de ziekte is
van groot belang voor het therapeutisch beleid en de prognose voor de patiënt.
Historisch gezien werden alle patiënten met enige vorm van metastasering als
incurabel bestempeld. Onderzoek heeft echter aangetoond dat patiënten met een
minimaal aantal kleine lymfeklier metastasen (oligometastasen) over het
algemeen een betere prognose hebben dan patiënten met veel, grotere metastasen.
Dit opent deuren voor een mogelijke curatieve opzet van de behandeling bij
patiënten met alleen beperkte gemetastaseerde ziekte, bijvoorbeeld door middel
van complete chirurgisch resectie of locoregionale radiotherapie. Alvorens dit
te bereiken, is het allereerst van belang deze eerste vorm van metastasering te
diagnosticeren en de aangedane klieren te identificeren.
Het is gebleken dat conventionele beeldvormende technieken zoals CT-scans en
MRI-scans beperkt zijn in het opsporen van gemetastaseerde ziekte. Om deze
reden wordt de diagnose van (oligo-) metastase vaak pas na de lymfeklier
dissectie gesteld. Binnen het Radboudumc worden daarom nieuwe, innovatieve
beeldvormende technieken ingezet om voorafgaand aan de operatie het stadium van
de ziekte beter in te schatten. De informatie verkregen uit deze modaliteiten
kan de chirurg intra-operatief sturing geven.
Het probleem waar in de klinische praktijk tegen aan wordt gelopen is het
intra-operatief detecteren van de lymfeklieren die op deze preoperatieve
beeldvorming als verdacht zijn aangemerkt. De lymfeklieren in het bekken liggen
vaak diep ingebed in het vetweefsel tussen de organen en vitale anatomische
structuren, waardoor deze vaak moeizaam te detecteren zijn. Dit leidt mogelijk
tot (onbewuste) incomplete resectie van al het tumor weefsel, waardoor de kans
op recidivering van de maligniteit toeneemt.
Het huidige onderzoek heeft als doel om deze intra-operatieve identificatie van
lymfeklier metastasen te verbeteren. Hiervoor zal gebruik worden gemaakt van
een tracer met een specifieke affiniteit voor Prostaat Specifiek Membraan
Antigen (PSMA), een transmembraaneiwit wat met name voorkomt op
prostaatkankercellen. Deze tracer (PSMA-I&T) wordt gelabeld met een radioactief
isotoop van Indium (111In). Op deze manier kunnen prostaatkanker cellen met
behulp van een gammaprobe peroperatief geïdentificeerd worden.

Het primaire doel van dit onderzoek is het evalueren van de
haalbaarheid/mogelijkheid (feasibility) van radio-ligand gestuurde operatieve
verwijdering van lymfeklier metastasen bij prostaatkanker patiënten met hoge
verdenking op lymfogene metastasering, gebaseerd op preoperatieve beeldvorming.

Deze studie is een prospectieve, niet gecontroleerde, open-label fase I/II
studie. Patiënten bij wie prostaatkanker is gediagnosticeerd middels
prostaatbiopten én bij wie een hoge verdenking op lymfekliermetastasering is
vastgesteld op de PSMA-PET/CT-scan én in aanmerking komen voor Pelviene
Lymfeklier Dissectie (PLND), komen in aanmerking voor deelname. Wanneer
patiënten besluiten deel te nemen aan de studie zal tevens een nanoMRI-scan
gemaakt worden, om de uitbereiding van de ziekte zo volledig mogelijk in kaart
te brengen. 24 uur voorafgaande aan de geplande operatie zal de radioactieve
tracer (111In-PSMA-I&T) aan de patiënt toegediend worden. De PLND vindt plaats
in het Canisius Wilhelmina Ziekenhuis (CWZ), in verband met bestaande
afspraken/samenwerking tussen beide urologie afdelingen. Tijdens de operatie
zal de operateur gebruik maken van een gamma-probe om de positieve lymfeklieren
te detecteren. Wanneer de preparaten zijn uitgenomen, zal de tracer-accumulatie
systematisch gemeten worden ten behoeve van een kwantitatieve analyse.
Vervolgens zullen de weefselpreparaten gescand worden in de kleine-dieren
SPECT-scanner en MRI. Na deze procedures zullen de klieren door de patholoog
onderzocht worden op aanwezigheid van tumor weefsel (heersende gouden
standaard). Gezien het gebruik van een nieuw geneesmiddel zal ook een
veiligheidsanalyse gedaan worden middels registratie van SUSAR*s en bloed
parameters. De farmacokinetiek zal beoordeeld worden in de vorm van
bloedklaring (%/ID). Na de operatie worden patiënten volgens standaard
zorgprotocollen vervolgd, waarbij elke drie maanden serum-PSA gemeten wordt.
Het eerste controle bezoek (na drie maanden) wordt gecombineerd met een
PSMA-PET/CT om de accuraatheid van de intra-operatieve detectie te beoordelen.

Niet van toepassing.

De belasting en risico*s voor proefpersonen zijn als volgt:

Blootstelling aan contrastmiddelen

Onderzoeksproduct
Radio-gestuurde chirurgie word uitgevoerd et het radioactief gelabelde PSMA
ligand 111In-PSMA-I&T. Dit product is een samenstelling van het radio-isotoop
Indium-111 en het ligand PSMA-I&T. Dit is een nieuw product, voor het eerst
geproduceerd in 2015 in München, Duitsland. Er is geen specifieke data met
betrekking tot toxiciteit in mensen beschikbaar. Klinische studies met meer dan
30 mannen met prostaatkanker rapporteren geen ongewenste effecten toe te
schrijven aan het middel. Er is echter wel preklinische en klinische
veiligheidsdata beschikbaar met betrekking tot het PSMA-I&T ligand gelabeld met
Gallium-68 en Lutetium-177. In deze studies werden geen ongewenste effecten
gezien van toediening van het ligand.
Dit in acht nemend, samen met het feit dat de toegediende activiteit in studies
met 177Lu-PSMA-I&T vele malen hoger zijn dan de activiteit van indium studies,
verwachten wij geen klinisch significante bijwerkingen van het product.
Zekerheidshalve zal echter een veiligheidsanalyse en farmacokinetiek van de
tracer in deze studie onderzocht worden. Hiervoor zullen ongewenste effecten
(adverse events), bloedwaarden (nierfunctie, leverfunctie enz.) en vitale
parameters bijgehouden worden. Uit dosimetrie en biodistributie-studies blijkt
dat de nieren de risico organen zijn. Zie ook Investigator*s Brochure
111In-PSMA-I&T.
De relatieve stralingsbelasting van het onderzoek met dit contrastmiddel
(150MBq) is berekend en gecorrigeerd voor de leeftijdscategorie komt deze neer
op ongeveer 1,62mSv. Dit is vergelijkbaar met de stralingsdosis van andere veel
gebruikte medische (beeldvormende) technieken binnen de nucleaire geneeskunde
en wordt gezien als een acceptabele dosis volgens de International Commission
on Radiological Protection (ICRP).

Niet-onderzoeksproduct: ferumoxtran-10 MRI
Alle deelnemers aan de studie zullen een nano-MRI scan ondergaan voorafgaand
aan de operatie (PLND). Voor deze scan krijgen patiënten een intraveneuze
injectie met ferumoxtran-10, 24 uur voorafgaand aan de scan. In het Radboudumc
is veel ervaring met deze techniek. De lasten en risico*s voor de patiënt
bestaan voornamelijk uit de mogelijke bijwerkingen van het contrastmiddel en
het lange stil liggen in de MRI (ongeveer 1,5uur).
De bijwerkingen van het contrastmiddel worden uitgebreid besproken in het IB
van ferumoxtran-10. Veiligheidsdata is gebaseerd op studies met in totaal 1663
patiënten en gezonde vrijwilligers. Bij vier-en-veertig patiënten (2,6%) werden
ernstige voorvallen (SAE) gerapporteerd, waarvan slechts 7 mogelijk gerelateerd
aan het contrastmiddel (geschat risico van 0,2-0,9%). Ernstige, mogelijk
allergische bijwerkingen waren zeldzaam (0,4%). Deze reacties, inclusief
anafylactische shock, zijn maar zeer zeldzaam levensbedreigend en traden op
onafhankelijk van de dosis van het contrastmiddel. In het onwaarschijnlijke
geval dat een allergische reactie optreed, zal altijd anti-anafylactische
medicatie in de kamer aanwezig zijn.
Milde bijwerkingen van het contrastmiddel zijn gecorreleerd met de infusie
snelheid. De meest voorkomende milde bijwerkingen zijn rugpijn (3%), hoofdpijn
(2,5%) en overgevoeligheidsreacties (tot 2,5%). Deze symptomen waren mild tot
matig, kort (minder dan één uur na infusie) en reversibel. Door het verlagen
van de infusiesnelheid kan de kans op deze bijwerkingen worden geminimaliseerd.

Niet-onderzoeksproduct: 18F/68Ga-PSMA-PET/CT
Tijdens de follow-up na de operatie zullen deelnemers een extra PSMA-PET/CT
ondergaan. Met deze techniek is de afgelopen jaren veel ervaring opgedaan in de
kliniek. Risico*s welke gerelateerd zijn aan dit onderzoek bestaan met name uit
de extra stralingsdosis welke patiënten ontvangen. De totale extra dosis voor
deze scan is 3mSv (gecorrigeerd voor leeftijd van studiepopulatie). Dit is
berekend voor gebruik van Fluor-18. Wanneer gebruik gemaakt wordt van
Gallium-68 is de dosis lager. De relatieve stralingsdosis is vergelijkbaar met
de stralingsdosis van andere veel gebruikte medische (beeldvormende) technieken
binnen de nucleaire geneeskunde en wordt gezien als een acceptabele dosis
volgens de International Commission on Radiological Protection (ICRP).

Totale stralenbelasting
De totale effectieve dosis (111In-PSMA-I&T en 18F/68Ga-PSMA-PET/CT) voor
proefpersonen in de studie is berekend en bedraagt ongeveer 22 mSV. Gezien de
leeftijd van de onderzoekspopulatie hoger is dan 50 jaar, is een detriment
factor van 0,2 gebruik om hiervoor te corrigeren. De relatieve dosis is dus
ongeveer 5mSv. Volgens de ICRP richtlijnen is de risico coefficient voor het
optreden van stochastische effecten (fatale kanker) na blootstelling aan lage
doses 5,5% per 1000mSv. Gezien dit gepaard gaat met uitgebreidere diagnostiek
beschouwen we deze belasting acceptabel.

Extra ziekenhuisbezoeken
Ten opzichte van normale, protocollaire zorg zullen deelnemers 2 extra bezoeken
aan het ziekenhuis brengen. De studiehandelingen zullen zoveel mogelijk
gecombineerd worden om dit te bewerkstelligen. De onderzoekshandelingen vinden
plaats in het Radboudumc voor alle patiënten op de twee dagen voorafgaand aan
de geplande operatie. (De planning van) deze bezoeken zal geen vertraging
opleveren voor de planning van de operatie. Na de operatie zullen alle extra
ziekenhuisbezoeken gecombineerd worden met standaardbezoeken zoals opgenomen in
de richtlijnen.

Invasieve metingen
Voor de veiligheids- en farmacokinetische analyses en toediening van
contrastmiddelen zullen verschillenden intraveneuze injecties moeten worden
gedaan. Om de invasiviteit zo veel mogelijk te minimaliseren, zal waar mogelijk
gebruik gemaakt worden van infuussystemen. In totaal krijgen patiënten 3 maal
een infuus (zowel voor injectie als bloedafname), 2 maal een intramusculaire
injectie (bij nano-MRI protocol), eenmaal een venapunctie en eenmaal een
intraveneuze injectie.

Overige mogelijke lasten
Tijdens de operatie zullen de chirurgen gebruik maken van een gamma-probe om
tumor positieve lymfe klieren in het bekken te identificeren. Omdat dit een
toevoeging is op de normale operatie procedure, zou dit de totale operatieduur
(en daarmee anesthesie-duur) kunnen verlengen met tot op hoogst 15 minuten.
Chirurgen en personeel op de operatiekamers zal worden geschoold in het gebruik
van de apparatuur.

Mogelijke voordelen voor deelnemers
Deelnemers hebben geen direct voordeel van deelname.