Het primaire doel is om de haalbaarheid van EGP-kwantificering bij volwassen GSDIa-patiënten te testen met behulp van stabiele isotopen na een enkele orale dosis D- [6,6-2H2] glucose.Secundaire doelstellingen zijn het vergelijken van EGP met een…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Aangeboren metabolismestoornissen
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
De primaire onderzoeksvariabele is de EGP-kwantificering beoordeeld door meting
van bloed D- [6,6-2H2] glucose-verrijking.
Secundaire uitkomstmaten
Secundaire onderzoeksvariabelen zijn het glucose 'area-under-the-curve', de
glucoseklaring, de biologische beschikbaarheid van glucose, het
distributievolume van glucose en CGM-data.
Achtergrond van het onderzoek
Glycogeenstapelingsziekte type I (GSDI) wordt gekenmerkt door ernstige
intolerantie voor vasten, geassocieerd met hypoketotische hypoglykemie,
ophoping van glycogeen en vet in de lever en nieren, met als gevolg
hepatomegalie en renomegalie. Er worden twee belangrijke subtypes herkend:
GSDIa, als gevolg van glucose-6-fosfatase deficiëntie (G6PC-gen varianten) en
GSDIb als gevolg van defect van glucose-6-fosfaattransporter (SLC37A4-gen
varianten). Er wordt een grote fenotypische variabiliteit waargenomen bij
GSDIa-patiënten wat betreft klinisch beeld, biochemische parameters en
voedingsreactie.
GSDIa-patiënten behouden ondanks hun metabole afwijking een beperkte
restcapaciteit voor endogene glucoseproductie (EGP). Ondanks dat verschillende
mechanismen voor residuele EGP worden verondersteld, is de oorsprong van
residuele EGP bij GSDIa-patiënten onvoldoende bekend. Gegevens van
G6PC-deficiënte hepatocyten suggereren dat een verhoogde glycogeenafbraak en/of
lysosomale glycogeenafbraak verantwoordelijk kan zijn voor residuele EGP in
GSDIa.
Medisch voorgeschreven diëten vormen de hoeksteen van de behandeling voor GSDIa
patiënten, maar nieuwe, innovatieve behandelingen zijn veelbelovend, zoals
AAV8-gemedieerde gentherapie en mRNA-therapie. Daarom wordt longitudinale
monitoring van de resultaten na therapeutische interventies bij GSDIa-patiënten
meer van belang. Theoretisch zijn hiervoor beschikbaar: (1) beoordeling van
microsomale glucose-6-fosfatase-activiteiten ex vivo (waardoor invasieve
leverbiopsieën noodzakelijk zijn) en (2) uitvoering van (invasief, klinisch)
vastentesten uitdagingen in vivo beschikbaar zijn, (3) stabiele isotoopmethoden
om EGP te kwantificeren, en (4) geavanceerde continue glucosemonitoring (CGM)
in de thuissituatie.
Goede studies ontbreken naar deze laatste twee, minder-invasieve methodes.
Doel van het onderzoek
Het primaire doel is om de haalbaarheid van EGP-kwantificering bij volwassen
GSDIa-patiënten te testen met behulp van stabiele isotopen na een enkele orale
dosis D- [6,6-2H2] glucose.
Secundaire doelstellingen zijn het vergelijken van EGP met een enkele orale D-
[6,6-2H2] glucosedosis (a) bij GSDIa-patiënten versus gematchte gezonde
deelnemers, (b) bij ernstige versus verzwakte GSDIa-patiënten, (c) bij de pre-
prandiale toestand versus de gevoede toestand bij GSDIa-patiënten, (d) in de
pre-prandiale toestand versus de gevoede toestand bij gezonde deelnemers, (e)
in de gecontroleerde ziekenhuisomgeving versus de thuissituatie bij
GSDIa-patiënten, (f) in de gecontroleerde ziekenhuisomgeving versus de
thuissituatie bij gezonde deelnemers.
Daarnaast zullen we de CGM-gegevens van GSDIa-patiënten vergelijken met
gematchte gezonde deelnemers.
Onderzoeksopzet
Een onderzoeker-geïnitieerde humane pilotstudie.
Inschatting van belasting en risico
De studie wordt beschouwd als een studie met een laag risico.
Voor de gezonde deelnemers heeft dit onderzoek geen voordelen. Door zorgvuldige
anamnese af te nemen, proberen we het risico te verminderen dat patiënten met
diabetes of intolerantie voor vasten worden geincludeerd.
Het klinische onderzoeksteam van het UMCG heeft eerder stabiele isotopen met
orale belasting uitgevoerd bij gezonde vrijwilligers en heeft een lange
traditie in gecontroleerde klinische klinische dynamische tests bij patiënten
met aangeboren stofwisselingsziekten, en in het bijzonder GSD. Om de impact op
de kwaliteit van leven en belasting als gevolg van ziekenhuisopname en
monsterverzamelingen te minimaliseren, zullen twee experimenten worden
uitgevoerd onder gecontroleerde omstandigheden tijdens een enkele, korte
ziekenhuisopname (<24 uur) en zal er één experiment thuis plaatsvinden.
De stabiele isotoop die zal worden gebruikt is veilig, wordt normaal
gemetaboliseerd en heeft geen verwachte nadelige effecten; de dosis van de
stabiele isotoop is relatief laag en heeft ook geen invloed op de stofwisseling.
De bloedtesten worden uitgevoerd op capillair bloed dat is verkregen met een
vingerprik en vóór analyse op filterpapier verzameld als bloedspot. CGM zal
gedurende het hele onderzoek worden uitgevoerd, wat de veiligheid voor
GSDIa-patiënten zal verhogen.
Voor GSDIa-patiënten kunnen de resultaten van deze studie uitgroeien tot
methoden om het glucosemetabolisme op een relatief weinig-invasieve manier te
kwantificeren, om de resultaten na nieuwe, innovatieve behandelingen, zoals
AAV8-gemedieerde gentherapie en mRNA-therapie, beter te beoordelen.
Publiek
Hanzeplein 1
Groningen 9700 RB
NL
Wetenschappelijk
Hanzeplein 1
Groningen 9700 RB
NL
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
Om in aanmerking te komen voor deelname aan dit onderzoek, moeten de GSDIa
patiënten aan alle volgende criteria voldoen:
• De diagnose moet bevestigd zijn door middel van G6PC-mutatieanalyse
• Leeftijd ouder dan 16 jaar
• Stabiele medische toestand voor aanvang van de testprocedures
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
Een GSD Ia patient die aan een van de volgende criteria voldoet, wordt
uitgesloten van deelname aan dit onderzoek:
• Leeftijd <16 jaar
• Recente (<1 maand) voorgeschiedenis van ziekenhuisopname als gevolg van
hypoglykemie
• Bijkomende ziekte, gedefinieerd als (een combinatie van) verminderde inname
via de voeding, braken, diarree en koorts (> 38,5 °C) in de week voorafgaand
aan het bezoek
• Zwangerschap
Een gezonde vrijwilliger die aan een van de volgende criteria voldoet, wordt
uitgesloten van deelname aan dit onderzoek:
• Bevestigde diagnose of anamnese die wijst op diabetes mellitus
• Eerstegraads familielid met een bevestigde diagnose die gepaard gaat met
intolerantie voor vasten (als dragerschap niet is uitgesloten)
• Anamnese die wijst op intolerantie voor vasten
Opzet
Deelname
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| ClinicalTrials.gov | NCT04311307 |
| CCMO | NL73191.042.20 |