Een gerandomiseerd open label fase 1b-onderzoek naar de veiligheid van de pirfenidon-oplossing voor inhalatie (AP01) bij patiënten met idiopathische pulmonale fibrose (ATLAS-studie)

Idiopathische longfibrose (IPF) is een type longaandoening die resulteert in
littekens (fibrose) van de longen door een onbekende reden. Na verloop van tijd
wordt de littekenvorming erger en wordt het moeilijk om diep in te ademen en
kunnen de longen niet genoeg zuurstof opnemen.

Momenteel is het onderzoeksmiddel (pirfenidon oplossing voor inhalatie)
beschikbaar als behandeling voor idiopathische pulmonaire fibrose, die wordt
gegeven in een capsule voor oraal gebruik. Studies hebben echter aangetoond dat
het gebruik van oraal pirfenidon bij veel patiënten tot bijwerkingen leidt en
in sommige gevallen houden deze bijwerkingen het gebruik van medicatie tegen.
Een eerdere studie heeft aangetoond dat een enkele dosis AP01 tot 100 mg als
een oplossing voor inhalatie veilig was en goed werd verdragen. Het heeft
aangetoond dat meer pirfenidon werd geabsorbeerd in de longen wat kan leiden
tot een betere werkzaamheid evenals een verlaging van het niveau van het
studiemiddel dat werd opgenomen in het bloed wat resulteert in een vermindering
van de bijwerkingen.

In deze studie willen we de veiligheid en verdraagbaarheid van meerdere doses
testen. De resultaten van deze studie zullen ook worden gebruikt voor
toekomstig onderzoek.

Het primaire doel is om de veiligheid en verdraagbaarheid van de behandeling
met AP01 te evalueren.

Deze studie zal ook het effect van AP01 op verschillende
werkzaamheidsmaatregelen evalueren:
* Evalueren van de veiligheid en verdraagbaarheid van de behandeling met AP01
wanneer dit één of twee keer per dag toegediend aan patiënten
met IPF;
* Een schatting maken van het behandelingseffect van AP01 50 mg eenmaal daags
en 100 mg tweemaal daags bij absolute verandering in het
percentage voorspelde FVC in patiënten met IPF;
* Een schatting maken van het behandelingseffect van AP01 50 mg eenmaal daags
en 100 mg tweemaal daags bij absolute verandering in het
percentage voorspelde diffusie Capaciteit voor koolmonoxide (DLCO) bij
patiënten met IPF;
* Om de veiligheid en werkzaamheid van de dosering van 50 mg eenmaal daags
versus 100 mg tweemaal daags te vergelijken om richtlijnen te
geven over doseringsschema's voor toekomstige studies;
* Een schatting te maken van het behandelingseffect van AP01 50 mg eenmaal
daags en 100 mg tweemaal daags bij verandering in de door
patiënten gemelde resultaten (PRO's) en hoesten bij patiënten met IPF;

Dit is een gerandomiseerd open-label onderzoek naar pirfenidon-oplossing voor
inhalatie (AP01) 50 mg eenmaal daags of 100 mg tweemaal daags. Dit onderzoek
bestaat uit twee delen.

Deel A (24 weken): De patiënten worden in een verhouding van 1:1 naar één van
de twee behandelingsgroepen gerandomiseerd: 50 mg eenmaal daags of 100 mg
tweemaal daags. Op dag 1 wordt de eerste dosis van het geneesmiddel in het
ziekenhuistoegediend om te controleren of de luchtwegen het middel verdragen.
Als er volgens de onderzoeksarts bij de toediening van de eerste dosis bij de
patiënt sprake is van problemen met de verdraagbaarheid, wordt ook gekeken naar
de reactie op een tweede dosis, die dan minstens 4 uur later wordt toegediend.
De overige doses worden door de patiënt zelf buiten het ziekenhuis toegediend.
De patiënten worden bij week 1 telefonisch beoordeeld en bij week 4, 8, 12, 16,
20 en 24 in het ziekenhuis. Patiënten die niet doorgaan naar deel B of die zich
voorafgaand aan de beëindiging van het onderzoek uit het onderzoek
terugtrekken, dienen terug te komen voor een bezoek in verband met deze
vroegtijdige beëindiging. De veiligheidsgegevens bij week 4 van de eerste 20
patiënten worden beoordeeld door een Data and Safety Monitoring Board (DSMB)
(veiligheidscommissie), die op basis van veiligheidsoverwegingen wijzigingen in
de opzet van het onderzoek of beëindiging van het onderzoek kan voorstellen.

Deel B (48 weken): Patiënten die volgens de onderzoeker het doseringsschema
voor de onderzoeksbehandeling en de onderzoeksprocedures hebben opgevolgd,
worden doorgelaten naar deel B. Alle patiënten worden doorbehandeld volgens het
doseringsschema waarnaar ze in deel A waren gerandomiseerd (50 mg eenmaal daags
of 100 mg tweemaal daags). Als er wordt vastgesteld dat er vanuit het oogpunt
van werkzaamheid of veiligheid superioriteit geldt voor een van de twee
doseringsschema*s, kan er in deel B op één doseringsschema worden overgegaan.
Alle patiënten die deelnemen aan deel B worden dan behandeld volgens het
geselecteerde doseringsschema. Bij patiënten die al aan deel B deelnemen, wordt
er op het geselecteerde doseringsschema overgegaan ten tijde van de
vaststelling van superioriteit. De patiënten worden maandelijks telefonisch
beoordeeld en driemaandelijks in het ziekenhuis. Alle patiënten die op de
onderzoeksbezoeken van deel B zijn geweest, komen 28 dagen na hun bezoek in
verband met de beëindiging van het onderzoek terug voor een follow-upbezoek.

Het onderzoek bestaat uit deel A en deel B. Deel A duurt 24 weken (ongeveer 6 maanden). Deel B duurt 48 weken (ongeveer 1 jaar). Patienten worden toegewezen aan een van de volgende behandelingen: > 50 mg AP01 eenmaal daags; > 100 mg AP01 tweemaal daags (met tenminste 4 uur tussen de eerste en tweede dosis).

Zie tabel 5 en 6 in het protocol (schema van beoordelingen) op pagina 40-42
voor meer informatie.

Het onderzoek is verdeeld in twee delen, deel A en B. Deel A duurt 24 weken
(ongeveer 6 maanden). Patienten worden in deze periode gevraagd om elke vier
weken naar het ziekenhuis te komen. Deel B duurt 48 weken (ongeveer 1 jaar).
Patienten worden in deze periode gevraagd om elke 12 weken naar het ziekenhuis
te komen en worden elke maand telefonisch benaderd.

De eerste twee visites (screening en visite 2) duren ongeveer 3-4 uur. alle
overige visites duren ongeveer 1-2.5 uur.
Tijdens deze bezoeken zullen de volgende tests en procedures plaatsvinden:
- Demografische en medische geschiedenis (1 keer)
- Lichamelijk onderzoek, vitale functies (13 keer)
- ECG (1 keer)
- CT-scans van de longen (2 keer)
- Vragenlijsten: Hoest VAS, KBILD en LCQ (12 keer)
- Bloed- en urinetests (13 keer)
- Sperometrie testen (inclusief diffusiecapaciteit (DLCO) test (5 keer
extra voor dit onderzoek)
- Patienten worden gevraagd om 24 uur een hoestmonitor te dragen (3 keer
tijdens deze studie) en gedurende deze periode een dagboek bij te houden.
- Zwangerschapstesten bij vrouwen in de vruchtbare leeftijd (12 keer)
- Vrouwelijke patiënten: borstvoeding is niet toegestaan. Doeltreffende
anticonceptiemethoden moeten worden gebruikt vanaf het moment van ondertekening
van de ICF, gedurende de gehele studie en gedurende 30 dagen na de laatste
dosis van de studiemedicatie.

Mogelijke bijwerkingen die al bekend zijn, zijn beschreven in de IB,
patiëntinformatiebrief en in sectie E9.

Momenteel is het onderzoeksmiddel (pirfenidon) beschikbaar als behandeling voor
idiopathische pulmonaire fibrose, die wordt gegeven in een capsule voor oraal
gebruik. Studies hebben echter aangetoond dat het gebruik van oraal pirfenidon
bij veel patiënten tot bijwerkingen leidt en in sommige gevallen houden deze
bijwerkingen het gebruik van medicatie tegen. Een eerdere studie heeft
aangetoond dat een enkele dosis tot 100 mg / ml als een oplossing voor
inhalatie veilig was en goed werd verdragen. Inhalatie zorgt voor hogere
niveaus van het onderzoeksmiddel in de longen en lagere niveaus in het bloed,
wat de werkzaamheid kan verbeteren en bijwerkingen kan verminderen.
In deze studie willen we de veiligheid en verdraagbaarheid van meerdere doses
testen. De resultaten van deze studie zullen ook worden gebruikt voor
toekomstig onderzoek.