Rac1/pSTAT3 expressie: een potentiële farmacodynamische marker om de behandeling met thiopurines bij IBD patiënten te optimaliseren en te individualiseren

Ondanks verschillende nieuwe behandelingsopties met biologicals voor
inflammatoire darmziekten (IBD), blijven conventionele thiopurines, zoals
azathioprine (AZA) en mercaptopurine (MP), de gouden standaard voor
behandeling. Helaas is er een vertraagd therapeutische respons, aangezien de
klinische respons doorgaans na 3-4 maanden na aanvang van de thiopurine
therapie optreedt. Bovendien stopt tot 50% van de patiënten met de behandeling
met thiopurines binnen 2 jaar als gevolg van bijwerkingen of therapeutische
resistentie, meestal tijdens de eerste maanden van de behandeling.
Optimalisatie van de therapie in een vroeg stadium is daarom gerechtvaardigd om
onnodig falen als gevolg van toxiciteit en / of thiopurine-resistentie tegen
thiopurines te voorkomen.
De laatste jaren wordt een alternatieve thiopurine, tioguanine, ook steeds
vaker toegepast bij IBD patiënten die falen op AZA of MP. Tioguanine kent een
ander metabolisme dan de conventionele thiopurines en dat zorgt o.a. voor een
verschil in therapeutische range van de actieve metabolieten.
Tegenwoordig wordt optimalisatie van thiopurine-therapie op grote schaal
uitgevoerd door Therapeutic Drug Monitoring (TDM) en genotypering van het gen
dat codeert voor het enzym thiopurine S-methyltransferase (TPMT).
Therapeutische medicatiecontrole van thiopurines is gebaseerd op bloedspiegels
van de farmacologisch actieve 6-thioguanine-nucleotiden (6-TGN), terwijl
6-methylmercaptopurine-ribonucleotiden (6-MMPR) geassocieerd zijn met
hepatotoxiciteit en andere ernstige bijwerkingen.
Bovendien speelt TPMT een belangrijke rol in de balans van 6-TGN- en
6-MMPR-vorming. Een hogere activiteit van TPMT kan leiden tot subtherapeutische
concentraties van 6-TGN, terwijl een lage TPMT-activiteit kan leiden tot
myelotoxiciteit als gevolg van verhoogde metabolieten in 6-TGN. De meting van
deze metabolieten en TPMT wordt uitgevoerd om de dosering aan te passen en om
toxiciteit te voorkomen. Het gebruik van TDM en genotypering voor optimalisatie
van therapie heeft echter zijn grenzen. Zowel TDM als genotypering bieden
farmacokinetische informatie, die beiden beperkt bruikbaar zijn om de klinische
effectiviteit te voorspellen.
Een farmacodynamische marker kan veel nuttiger zijn om de klinische uitkomst
van thiopurine therapie te voorspellen. Het immunosuppressieve mechanisme van
thiopurines is voornamelijk gebaseerd op remming van het Ras-gerelateerde C3
tobulinumtoxinesubstraat 1 (Rac1) dat apoptose van T-cellen veroorzaakt.
Het klinisch chemisch laboratorium van Zuyderland MC heeft onlangs een methode
gevalideerd om zowel Rac1-expressie als downstream activiteit (door middel van
pSTAT3-expressie) in leukocyten te meten.

Het doel van deze studie is het onderzoeken van de verschillen in expressie van
Rac1 en pSTAT3 in leukocyten van therapie-naïeve IBD-patiënten, IBD-patiënten
die immunosuppressieve therapie ondergaan en gezonde controles.

een prospectieve observationele pilotstudie

Aard en omvang van de lasten en risico's verbonden aan deelname, voordeel en
groepsgebondenheid: Er is geen vergoeding voor deelname aan het onderzoek. De
last voor de proefpersonen wordt als minimaal beschouwd. Patiënten worden
behandeld volgens de geldende nationale richtlijnen. Het enige wat van hen
wordt gevraagd is dat tijdens de reeds geplande venapunctie 2 extra buisjes van
7 ml EDTA-bloed worden afgenomen om aanvullende onderzoeksparameters te
bepalen. Dit is de enige extra last voor de patiënt. De patiënten worden niet
blootgesteld aan extra risico's. Feedback en registratie van bijwerkingen zijn
standaard bij deze patiëntengroep, zodat de patiënt geen extra inspanningen
hoeft te leveren.