TNFR2 Agonisme en Ex Vivo Expansie van Regulatoire T Cellen van Patiënten met Auto-immuunziekte of Inflammatoire Ziekte

De bestaande immunosuppressieve behandelingen voor auto-immuunziekten en
inflammatoire aandoeningen focussen voornamelijk op de inhibitie van het
pro-inflammatoire respons. Helaas zijn potentieel zware bijwerkingen aan deze
uiterst effectieve behandelingen verbonden. De ex vivo expansie en
daaropvolgende re-administratie van autologe regulatoire T lymfocyten (Treg*s)
is veel belovend in de zoektocht naar alternatieve, minder toxische en
specifiekere therapeutische benaderingen. Echter is aangetoond dat de Treg*s
die door het huidige ex vivo expansie protocol verkregen worden, onvoldoende
stabiel en homogeen zijn, waardoor de transitie van deze benadering naar de
kliniek bemoeilijkt wordt. Recent is aangetoond dat het agonistisch werkende
monoclonale anti-TNFR2 antilichaam MR2-1 een belangrijke toevoeging aan het
huidige ex vivo expansie protocol is, op grond van het vermogen van MR2-1 om de
ex vivo proliferatie, suppressieve capaciteit, homogeniteit en stabiliteit
significant te verhogen. Tot op heden zijn deze voordelige effecten van MR2-1
echter alleen in Treg*s van gezonde individuen aangetoond. Daarom moet het
effect van MR2-1 op Treg*s afkomstig van zieke individuen aangetoond worden.
In deze *proof of principle* studie wordt de hypothese gesteld dat ex vivo
expansie van Treg*s afkomstig van patiënten met een auto-immuunziekte of
inflammatoire aandoening (systemisch lupus erythematosus (SLE),
ANCA-geassocieerde vasculitides (AAV), multiple sclerose (MS) of ziekte van
Crohn (ZvC)) middels de TNFR2 agonist MR2-1 op dezelfde manier haalbaar is als
aangetoond in Treg*s van gezonde individuen, en dus tot verbeterde
proliferatie, hogere suppressieve capaciteiten, toegenomen homogeniteit en hoge
stabiliteit zal leiden.

In de huidige *proof of principle* studie luidt de hypothese dat ex vivo
expansie van Treg*s afkomstig van patiënten met een prototypisch voorbeeld van
het spectrum van auto-immuunziekte of inflammatoire aandoeningen (SLE, AAV, MS
of ZvC) mogelijk is middels de TNFR2 agonist MR2-1 en vergelijkbaar is met de
ex vivo expansie van Treg*s van gezonde individuen. Verder wordt verwacht dat
de toevoeging van MR2-1 aan het ex vivo expansie protocol tot Treg*s met een
hoge suppressieve capaciteit, toegenomen homogeniteit en hoge stabiliteit zal
leiden, onafhankelijk van de onderliggende ziekte.

Een *proof of principle* studie zal worden uitgevoerd, waarin vier
studiegroepen met een prototypische auto-immuunziekte of inflammatoire
aandoening zullen worden bestudeerd (SLE, AAV, MS en ZvC), elk bestaand uit 12
participanten (Ntotal = 48 patiënten). Een vijfde studiegroep zal bestaan uit
12 individuen als gezonde controles. Van elke participant zal éénmalig veneus
bloed afgenomen worden (100 mL): het afgenomen bloed zal dienen als bron voor
(i) Treg*s (CD4+CD25+CD127low) voor de ex vivo expansie (duur 7 dagen) en (ii)
responder T cellen die benodigd worden voor de suppressie assay (duur 4 dagen),
die ingezet wordt na expansie van de Treg*s. In deze suppressie assay worden de
responder T cellen samen met de geëxpandeerde Treg*s geïncubeerd. Hierdoor kan
de suppressieve capaciteit van de Treg*s beoordeeld worden. Verder zullen de
Treg*s geanalyseerd worden wat betreft de secundaire uitkomsten (homogeniteit,
stabiliteit). Andere uitkomsten zullen bestaan uit analyse van bloedwaarden
(CRP, BSE, WBC, vitamine D status) en omschrijving van de ziektestatus (SLEDAI,
BVAS, EDSS, Montreal classification/SES-CD).
De studieduur zal ongeveer 12 maanden in beslag nemen, gebaseerd op de aanname
dat de verwerking en analyse van de Treg*s 11 dagen per participant zal duren
en het bloed van een maximum van 3 * 4 participanten tegelijkertijd ingezet kan
worden.

Belasting: éénmalige bloedafname (venapunctie), uitgevoerd op het MUMC+/ZMC.
Risico*s: venapunctie is geassocieerd met een laag risico op hematoomvorming en
pijn.