Primaire doelstelling: Dissectie van de cellulaire en serologische immuunrespons tegen SARS-CoV2 met speciale aandacht voor SARS-CoV2-specifieke T-cel en B-celreacties en het maken van antilichamen tegen virale eiwitten alsook voor aangeboren…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Virale infectieziekten
- Luchtweginfecties
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Absolute waarden (relatieve waarden) in vergelijking met goed gedefinieerde,
leeftijd-specifieke referentiewaarden. Op basis van de eerste resultaten van
het BEAT-COVID-1 "zusteronderzoek" en de lopende klinische onderzoeken van het
Innovative Medicines Initiative (IMI) PERISCOPE onderzoeksprogramma, verwachten
we duidelijke kinetische verschillen in vergelijking met leeftijd-specifieke
referentiewaarden. Een vergelijking tussen de resultaten van de BEAT-COVID-1
studie en de nieuw verkregen resultaten van deze studie zal mogelijk inzicht
verschaffen in de reden van de vertraagde antigeen-specifieke immuunrespons bij
COVID-patiënten.
Secundaire uitkomstmaten
High throughput sequencing op single cell niveau van IG-genen (zowel IGH als
IGK-IGL) van geëxpandeerde plasmacellen en antigeen-specifieke B-geheugencellen
op opeenvolgende tijdstippen in bloed. Tegelijkertijd zal het B-celcompartiment
in specifieke neusschraapsels worden beoordeeld. Het getranscribeerde en tot
expressie gebrachte IGH-isotype gebruik zal worden geanalyseerd in combinatie
met de volledige sequentie van de V(D)J-exons van zowel IGH als IGK-IGL genen.
De verkregen IG-sequenties worden vergeleken met onze nieuwe
"population-matched IG" (pmIG) database, die we de afgelopen twee jaar hebben
ontwikkeld. Dit is de eerste IG database die alleen uit echte kiembaangenen
bestaat. Deze database is essentieel om te begrijpen hoeveel SHM-geïnduceerde
mutaties kunnen zijn opgetreden in de anti-SARS-CoV2 antilichamen en in
hoeverre het aantal en hun positie verschillen in en tussen de proefpersonen
van deze studie en in vergelijking met de COVID patiënten van de BEAT-COVID-1
studie. Deze vergelijkende onderzoeken zullen hoogstwaarschijnlijk ophelderen
hoe "snel en gemakkelijk" antilichamen kunnen worden geïnduceerd bij gezonde
proefpersonen in vergelijking met COVID-patiënten, voor wie de ontwikkeling van
antilichamen ernstig vertraagd en verstoord lijkt te zijn, wijzende op
complexere SHM- en selectiemechanismen.
Parallel hieraan zullen de TR genen van T-lymfocyten in het bloed en in
neusschraapsels worden gesequenced om te zien of dezelfde of verschillende
antigeen-specifieke T-celreacties kunnen worden gedetecteerd in bloed en
neusschraapsels. Dit kan ophelderen welke T-cel immuunrespons het meest gunstig
is voor het uitschakelen van het SARS-CoV2 virus.
Achtergrond van het onderzoek
De huidige SARS-CoV2-pandemie verspreidt zich snel, met aanzienlijke
verschillen tussen getroffen individuen. Deze verschillen worden nog niet goed
begrepen. Geïnfecteerde personen vertonen een breed scala aan klinische
symptomen, variërend van asymptomatisch of een mild ziekteverloop tot een
ernstige klinische ziekte die in 2 tot 3% van de gevallen mechanische beademing
vereist. Verschillen in virale dosering en blootstellingsomstandigheden kunnen
een rol spelen, maar deze factoren verklaren de grotere kwetsbaarheid van
ouderen en de zeer lage frequentie van COVID-19 op jonge leeftijd niet. Er is
weinig bekend over de onderliggende risicofactoren voor ernstige ziekte dan een
hoge leeftijd, hoewel een verband met hart- en vaatziekten, diabetes mellitus
en obesitas is beschreven in de literatuur. Het lopende BEAT-COVID-1 onderzoek
(ABR nr. NL73740.058.20) richt zich op de details van de immuunrespons en
ontstekingsreacties in gehospitaliseerde patiënten, zowel op COVID-afdelingen
als op Intensive Care Units (ICU).
De hier beschreven studie richt zich op het ophelderen van de stapsgewijze
cellulaire en serologische immuunrespons in geïnfecteerde personen met een
subklinisch of mild ziekteverloop waarvoor geen ziekenhuisopname nodig is. De
resultaten van dit onderzoek zullen worden vergeleken met de resultaten van het
BEAT-COVID-1 onderzoek. Inzicht in verschillen in immuunrespons tegen SARS-CoV2
zal duidelijk maken waarom het ziekteverloop zo heterogeen kan zijn.
Doel van het onderzoek
Primaire doelstelling: Dissectie van de cellulaire en serologische
immuunrespons tegen SARS-CoV2 met speciale aandacht voor SARS-CoV2-specifieke
T-cel en B-celreacties en het maken van antilichamen tegen virale eiwitten
alsook voor aangeboren inflammatoire mediatoren.
- Secundair doel 1: Single cell sequencing van immunoglobuline (IG) genen van
SARS-CoV2-specifieke plasmacellen en B-geheugencellen met speciale aandacht
voor anti-Spike antilichamen en hun vermogen om virale binding aan menselijke
ACE2 eiwitten te blokkeren.
- Secundaire doelstelling 2: Kloneren en tot expressie brengen van de
geselecteerde IG-genen voor gedetailleerde onderzoeken naar de reactiviteit van
antilichamen, met name epitoopmapping en affiniteitsonderzoeken.
- Secundaire doelstelling 3: Immuunprofilering van nasale mucosale
immuunreacties.
- Secundair doel 4: Single cell T-celreceptor (TR) gensequentiebepaling van
SARS-CoV2-specifieke CD4+ en CD8+ T-cellen en karakterisering van dominante
T-celepitopen.
- Secundaire doelstelling 5: Sequentiebepaling van het virale Spike-eiwit, een
belangrijk doelwit van neutraliserende antilichamen, voor mutantanalyse met
betrekking tot antilichaamreacties.
- Secundaire doelstelling 6: Analyse van de activering van het
coagulatiesysteem parallel aan de immuunrespons.
- Secundair doel 7: Sequencen van ACE2 en immuungerelateerde genen van dezelfde
individuen om de potentiële aanwezigheid en betekenis van polymorfismen te
begrijpen.
Onderzoeksopzet
Om de primaire doelstelling en de secundaire doelstellingen te bereiken wordt
een prospectieve, observationele cohortstudie voorgesteld bij gezonde
individuen (n=10) die geïnfecteerd zijn geraakt met het SARS-CoV2 virus (=
positief getest door SARS-CoV2 PCR-testen van een neusuitstrijkje,
keeluitstrijkje en/of sputum). Zij hebben mogelijk lichte of milde klinische
symptomen waarvoor geen ziekenhuisopname nodig is. Zie figuur 1 in het
studieprotocol voor een uitgebreide beschrijving van de onderzoeksopzet.
Inschatting van belasting en risico
De belasting van het onderzoek is beperkt en is gerelateerd aan maximaal 14
donaties van kleine hoeveelheden bloed, neusuitstrijkjes, nasal lining fluid
(nasosorptiefilter) en (optioneel) 5 keer een neusschraapsel.
Het risico op schade is erg klein. Risico*s van veneuze puncties zijn lichte
pijn op de plek waar is geprikt, en een hematoom. De hoeveelheid bloed die
tijdens de eerste week wordt afgenomen is maximaal 90,5 ml, gedurende de eerste
6 weken maximaal 242 ml en gedurende de volledige follow-up (6 maanden)
maximaal 294 ml, gebaseerd op een maximale duur van SARS-CoV2 positiviteit van
2 weken. Verwacht wordt dat de meeste proefpersonen binnen 2 weken na inclusie
symptoomvrij en SARS-CoV2 negatief zullen zijn, wat inhoudt dat er in het
algemeen over een periode van 6 maanden in totaal minder dan 294 ml zal worden
verzameld.
Publiek
Albinusdreef 2
Leiden 2333 ZA
NL
Wetenschappelijk
Albinusdreef 2
Leiden 2333 ZA
NL
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
• Positieve PCR-test op SARS-CoV2 (nasale swab, nasofaryngeale swab en/of
sputum);
• 18-65 jaar oud;
• In staat PIF document te begrijpen;
• In staat in het Nederlands te communiceren met de onderzoeker;
• Informed consent gegeven;
• Woonachtig in (omgeving) Leiden (ongeveer 10 km van het LUMC), zodat het
openbaar vervoer vermeden kan worden bij bezoek aan het LUMC.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
- negatieve PCR-test op SARS-CoV2 bij heranalyse of bij de nasale swab die
wordt afgenomen bij de intake;
- ooit eerder flauwgevallen voor, tijdens of na een medische procedure met
naalden;
- in de afgelopen 3 maanden plasma of andere bloedproducten ontvangen;
- in de afgelopen 3 maanden een vaccinatie ontvangen ;
- een BMI >= 30 , gebaseerd op lengte en gewicht;
- een vastgestelde bloedingsziekte ;
- antistollingsmedicatiegebruik;
- medicatiegebruik ter onderdrukking van het immuunsysteem;
- een (auto-)immuunziekte
- op dit moment een infectie, anders dan de coronavirus infectie;
- in de afgelopen 6 maanden deelgenomen aan ander medisch wetenschappelijk
onderzoek;
- voor vrouwen: zwanger of borstvoeding gevend.
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
metc-ldd@lumc.nl
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| CCMO | NL74062.058.20 |