1) De uptake van [18F]BMS-986192 in tumor laesies voor en na de behandeling beoordelen, in relatie tot de [18F]-FDG uptake, als potentiële biomarker voor response.2) De veiligheid en tollereerbaarheid van neoadjuvant nivolumab evalueren.3) Andere…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Diverse en niet plaatsgespecif. neoplasmata, maligne en niet-gespecif.
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
1. Het onderzoeken van de heterogeniteit in tumor opname van [18F]BMS-986192
tussen de patiënten én van verschillende tumor laesies binnen dezelfde patiënt
(primaire tumor en drainerende lymfeklieren), in relatie tot de [18F]-FDG
opname. Voor en tijdens behandeling met nivolumab.
2. Het onderzoeken van de veiligheid en haalbaarheid van het geven van
neoadjuvant nivolumab voorafgaand aan operatie voor lokaal gevorderd
plaveiselcelcarcinom van de mondholte.
Secundaire uitkomstmaten
3. Het onderzoeken van de effecten van de behandeling van nivolumab op de PD-L1
expressie en de beschikbare tracer bindingsplaatsen in de patiënt en in relatie
tot (verandering van) [18F]-FDG opname.
4. Het onderzoeken van het verband tussen de opname van [18F]BMS-986192 in de
tumor en tumor infiltrating lymphocytes (TIL), PD-1 en PD-L1 expressie en
mogelijke andere immuunparameters.
5. Het onderzoeken van veranderingn in [18F]-FDG opname tijdens behandeling.
6. Het onderzoeken van het genomische profiel van de tumor (neoantigenen,
mutational load, copy number changes en splice variants), in relatie tot
[18F]BMS-986192 uptake, immuun activatie en klinische respons.
7. Het onderzoeken van de op bloed gebaseerd analyses van het immuunprofiel en
plasma vesicle miRNAs tijdens en na behandeling, in relatie tot immuun
activatie parameters en klinische uitkomstmaten.
Achtergrond van het onderzoek
Ondanks de intensieve eerstelijns behandeling van patiënten met
plaveiselcelcarcinoom van het hoofdhals gebied, met oa. chirurgische resectie
en (chemo)radiatie, wordt hiermee een genezingskans bereikt van 50-60%. Een
substantieel deel van de patiënten ontwikkelt een lokaal recidief of een
metastase op afstand, met minimale curatieve behandelingsopties. De behandeling
met anti-PD-1 antilichamen is veelbelovend gebleken bij patiënten met
recidiverend/gemetastaseerd plaveiselcelcarinoom van het hoofdhals gebied (r/m
HHPCC). Dit wijst er op dat het toevoegen van het anti-PD-1 antilichaam
nivolumab aan de behandeling van patiënten met lokaal gevorderd
plaveiselcarcinoom van de mondholte mogelijk de uitkomst van deze
patiëntengroep kan verbeteren en tot een hogere genezingskans kan leiden. De
response rate op deze behandeling is echter minder dan 20% bij ongeselecteerde
patienten met r/m HHPCC. Er is een urgente vraag naar biomarkers voor response.
Tumor PD-L1, aangetoond met immunohistochemie (IHC), is gerelateerd aan
response, maar het is geen betrouwbare biomarker voor het selecteren van
patiënten. Temporale en spatiële heterogeniteit van de expressie van PD-L1
(binnen de tumor, maar ook tussen tumoren), zou mogelijk verantwoordelijk
kunnen zijn voor de suboptimale voorspellende waarde van deze biomarker. Van
groot belang is het daarom om de tumor expressie van PD-L1 verder te evalueren,
maar ook om alternatieve biomarkers te exploreren. PET-imaging met
[18F]BMS-986192 (een anti-PD-L1 tracer) en [18F]-FDG heeft de potentie om
informatie te verschaffen over de distributie beide tracers in het gehele
lichaam, zowel op baseline als tijdens de behandeling. Deze biomarker is
mogelijk een waardevolle voorspeller van toxiciteit en effectiviteit. Daarnaast
zijn andere biomarkers zoals het immunophenotype van de tumor en van de
patiënt, de aanwezigheid van neoantigenen en plasma vesicle miRNAs, potentieel
waardevol en zullen in dit onderzoek geëxploreerd worden.
Doel van het onderzoek
1) De uptake van [18F]BMS-986192 in tumor laesies voor en na de behandeling
beoordelen, in relatie tot de [18F]-FDG uptake, als potentiële biomarker voor
response.
2) De veiligheid en tollereerbaarheid van neoadjuvant nivolumab evalueren.
3) Andere potentiële biomarkers voor response beoordelen, waaronder
immuunprofilering van tumor en bloed, aanwezigheid van neoantigenen en plasma
vesicle miRNAs.
Onderzoeksopzet
Dit is een pilot studie met een enkele arm, open label en vindt plaats in één
centrum. De studie is ontworpen om de veiligheid en haalbaarheid van
neoadjuvant nivolumab te beoordelen, en om daarnaast te dienen als pilot studie
om mogelijke biomarkers voor response te exploreren.
Onderzoeksproduct en/of interventie
Proefpersonen die na screening in aanmerking komen voor het onderzoek, zullen een standaard [18F]-FDG PET ondergaan en een experimentele [18F]BMS-986192 PET scan. Patiënten worden vervolgens behandeld met een enkele dosis van 480 mg nivolumab, gevolgd door een tweede [18F]-FDG PET scan en [18F]BMS-986192 PET scan. De tweede serie scans vindt ongeveer twee weken na behandeling met nivolumab plaats, om zo de veranderingen in biodistributie en vroege therapeutische effecten te kunnen beoordelen. Tumor weefsel wordt verzameld bij de panendoscopy en de operatie. Op verschillende momenten in de studie zal ook bloed worden afgenomen. Tot twee additionele naaldbiopten kunnen worden verricht, afhankelijk van de resultaten van de PET scans, en de veiligheid van de te bereiken locatie. Behandeling en post-operatieve follow-up (tot 12 maanden) verloopt verder volgens de huidig geldende richtlijnen.
Inschatting van belasting en risico
* PET scan: PD-L1 tracer
Er wordt geen toxiciteit verwacht van de microdoses die worden toegediend voor
de PET scans. De hoeveelheid toegediende tracer [18F]BMS-986192 zal in de pico-
tot nanomolaire range zitten, ver onder de beoogde dosis voor een
farmacologisch effect. Patiënten halen geen voordeel uit het ondergaan van de
PET scans. Gezien het gebrek aan predictieve biomarkers kunnen de resultaten
van deze studie wel van belang zijn voor toekomstige patiënten.
* Tumor biopten
Alhoewel belastend voor patiënten, worden tumor biopten over het algemeen
veilig bevonden en hebben een laag complicatie risico. In het geval dat de
[18F]BMS-986192 en/of de [18F]-FDG PET scan heterogene uptake laten zien in een
individuele patiënt, kunnen tot twee extra naaldbiopten worden verricht.
* Bloed afnames
Door op verschillende momenten gedurende de behandeling immunophenotypering op
PBMC's te verrichten kunnen we unieke inzichten verkrijgen in de kinetiek van T
cell activatie die volgt na PD-1 blokkade. Zowel voor- als tijdens de
behandeling zijn er mogelijke immune effect/suppressor subset profielen die
kunnen dienen als biomarkers voor klinische response en/of klinische uitkomst,
zoals ook eerder aangetoond in een studie met ipilimumab gecombineerd met
Prostate GVAX immunotherapie [Santegoets, 2012].
* Nivolumab behandeling
De kans op genezing van lokaal gevorderd plaveiselcelcarcinoom van de mondholte
is 50-60% met chirurgische resectie en, indien geïndiceerd, adjuvante
(chemo)radiotherapie. Voorlopige resultaten van trials met neoadjuvante
behandeling met nivolumab of pembrolizumab zijn veelbelovend. Het is daarom
niet onwaarschijnlijk dat patiënten voordeel behalen uit deelname aan deze
studie. Zoals ook in de Investigator Brochure gevonden kan worden, is de
toxiciteit van deze behandeling goed te overzien en waar nodig te behandelen,
en het veiligheidsprofiel acceptabel.
Publiek
De Boelelaan 1117
Amsterdam 1081HV
NL
Wetenschappelijk
De Boelelaan 1117
Amsterdam 1081HV
NL
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
- Histologisch bevestigde diagnose van lokaal gevorderd mondkanker (stadium
III/IV) welke gepland staat voor in opzet curatieve behandeling met chirugische
resectie.
- Instemmen met het laten afnemen van een biopt voorafgaand aan behandeling, en
het gebruik van weefsel uit het chirurgische resectie materiaal om de actuele
PD-L1 status vast te stellen en immunomonitoring en DNA/RNA profiling op uit te
voeren.
- Instemmen met eventueel twee extra biopten, in het geval dat de baseline
[18F]BMS-986192 PET /[18F]-FDG PET scans heterogene en/of discrepante opname
vertonen.
- ECOG performance status 0-1
- Adequate functies van vitale organen (hematologisch, renaal en hepatogeen),
beoordeeld met screenend laboratorium onderzoek.
- Vrouwen in de vruchtbare levensfase moeten op een adequate en passende manier
(of manieren) een vorm van anti-conceptie gebruiken, tijdens de studie en 23
weken na de laatste dosis nivolumab.
- Mannen van vrouwen in de vruchtbare levensfase moeten een methode van
anti-conceptie gebruiken met een faalkans van minder dan 1%. Deze methode
moeten ze tijdens de studie, en tot en met 31 weken na de laatste dosis van
nivolumab toepassen.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
- Participeert of heeft geparticipeerd in een studie met een experimenteel
middel waarvan de laatste toediening binnen vier weken van de eerste
behandeling van de huidige studie valt, óf is nog niet hersteld van
bijwerkingen van deze behandeling (*Graad 1 of baseline).
- Heeft een additionele invasieve maligniteit die progressief is of actieve
behandeling behoeft. Uitzonderingen hierop zijn basaal cel carcinoom van de
huid, plaveiselcelcarcinoom van de huid of met curatieve opzet behandelde
baarmoederhalskanker in situ of synchroon plaveiselcelcarcinoom van het
hoofdhals gebied.
- Als een proefpersoon om een andere redenen een operatieve ingreep heeft
ondergaan moet hij/zij adequaat zijn hersteld van eventuele toxiciteiten en/of
complicaties van deze ingreep voor start van de therapie.
- Proefpersonen met een aandoening die systemische behandeling met
corticosteroïden (equivalent >10 mg prednison per dag) of andere
immunosuppresieve medicatie behoeft binnen veertien dagen van de screeningsdag.
Inhalatiemedicatie of topicale steroïden vormen hierop een uitzondering. Bij
bijnierinsufficiëntie is hormoonvervangende therapie van het equivalent van >10
mg prednison toegestaan, in de afwezigheid van een actieve auto-immuunziekte.
- Heeft een actieve auto-immuunziekte waarvoor systemische behandeling met
steroïden in de afgelopen drie maanden nodig is (geweest), heeft een
voorgeschiedenis van een klinisch ernstige auto-immuunziekte of heeft een
syndroom waarvoor systemische behandeling met steroïden aangewezen is.
- Vertoont duidelijke aanwijzingen voor het hebben van een interstitiële
longziekte of een actieve, niet-infectieuze pneumonitis.
- Heeft een actieve infectie die behandeling met systemische therapie behoeft.
- Heeft een voorgeschiedenis of vertoont aanwijzingen van het hebben van een
aandoening, therapie, of labafwijking die mogelijk de resultaten van de studie
kunnen verwarren, de participatie van de proefpersoon tijdens de gehele studie
kunnen verstoren, of waarvan de behandelend onderzoeker oordeelt dat het niet
in het belang van de proefpersoon is om mee te doen aan de studie.
- Is bekend met een psychiatrische stoornis of middelenmisbruik, dusdanig dat
het de deelname aan de studie bemoeilijkt.
- Is zwanger, of geeft borstvoeding, of verwacht zwanger te worden of partner
te bezwangeren binnen de termijn van de studie, vanaf het eerste pre-screening
of screenings-bezoek, tot en met 23 weken na de laatste dosis studiemedicatie.
- Heeft eerdere therapie gehad met een anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2 of een
anti-CTLA-4 antilichaam, of met andere antilichamen of medicijnen die specifiek
T-cel co-stimulatie of checkpoint signalering als doelwit hebben.
- Is bekend met HIV met een detecteerbare viral load. Patienten met een
ondetecteerbare viral load (<50 cps/ml) die adequate anti-retroviral therapie
ontvangen, kunnen wel deelnemen.
- Is bekend met actieve Hepatitis B of C
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR201800264328-NL |
| CCMO | NL66823.029.18 |