Prospectief gerandomiseerd klinisch onderzoek van een adjuvante therapie van een volledig gereseceerd merkelcelcarcinoom (MCC) met immuun-checkpoint-blokkerende antilichamen (Nivolumab, Opdivo®; Ipilimumab, Yervoy®) versus observatie

Merkelcelcarcinoom is een zeldzame, zeer agressieve huidkanker en heeft na de
begindiagnose een hoge mortaliteit. Deze hoge mortaliteitsgraad komt vooral
doordat er tot nu toe geen duidelijke adjuvante therapie bestaat voor een
volledig gereseceerd MCC, en dat geen van de huidige beschikbare therapeutische
opties de totale overleving bij een reeds uitgezaaide ziekte kan verbeteren.
Daarom zijn er nieuwe therapeutische strategieën nodig voor zowel de adjuvante
therapie als de palliatieve behandeling.

Vergeleken met de meeste andere soorten kanker wordt MCC vooral geassocieerd
met immuunsuppressie.
De 2 belangrijkste oorzaken voor MCC werden geïdentificeerd: ultraviolet (UV)
licht en het Merkelcelpolyomavirus (MCPyV), wiens grote T antigen tot expressie
wordt gebracht in tumorcellen en Rb inactiveert.
Ongeveer 80% van de MCCs zijn geassocieerd met MCPyV en deze patiënten hebben
vaak MCPyV T-antigen-specifieke T cellen in hun perifeer bloed. Virus
geassocieerde MCCs dragen een zeer laag aantal mutaties, dit in tegenstelling
tot UV-geïnduceerd, MCPyV-negatieve MCCs die gekenmerkt worden door een
hoeveelheid mutaties dat vergelijkbaar is met UW-geïnduceerd squameuze cel
carcinoma. Verschillende studies hebben aangetoond dat ongeveer 50% van MCCS
PD-L1 tot expressie brengen op tumorcellen of infiltrerende macrofagen.
Inderdaad, recente rapporten tonen aan dat MCC voornamelijk ontvankelijk is
voor immuuntherapie PD-1/PD-L1 blokkerende antilichamen.

Ongeveer de helft van de patiënten met volledig gereseceerd MCC krijgt binnne
de eerste 2 jaar na de begindiagnose van deze zeer immunogene kanker een
terugval locoregionaal of met metastasen op afstand. Bijgevolg, een
immuunmodulerende therapie met ipilimumab (Yervoy) of nivolumab (Obdivo®) zou
mogelijks de ziektevrije overleving alsook de totale overleving van MCC
positief kunnen beïnvloeden indien het in een adjuvante setting wordt gegeven.
Nivolumab monotherapie heeft een klinische activiteit aangetoond over
verschillende tumortypes, inclusief gevorderd eerder behandeld melanoom, met
een objectieve response van 20 - 41 % in 106 melanoma proefpersonen met
verschillende dosissen van CA209-003. Het gerapporteerde voordeel van
PD-1/PDL-1 blokkering in metastatisch MCC suggereert dat dit kan voor nivolumab
ook verwacht kan worden.

In het initiële onderzoeksopzet was de immuunmodulerende behandeling gebaseerd
op CTLA-4 blokkering door ipilimumab. De succesvolle toepassing van PD-1/PD-L1
blokkering in de palliatieve behandeling van MCC verandert echter de
behandelingsmogelijkheden dusdanig dat andere behandelingen dan PD-1/PD-L1
blokkade moeilijk te verkopen zijn. Bovendien zijn er bij PD-1/PD-L1 blokkering
minder bijwerkingen dan bij een ipilumumab-therapie. Daarom is de randomisati
in de vorige Ipilimumab behandelingsarm A gestopt. In plaats daarvan worden
nieuwe patiënten voor de Nivolumab-behandeling gerandomiseerd.

Primaire doelstelling:

De inschatting van de werkzaamheid van een adjuvante Nivolumab-monotherapie bij
volledig gereseceerde MCC-patiënten. Het primaire eindpunt is de ziektevrije
overleving (disease-free survival, DFS) in arm A na 12 maanden, gedefinieerd
als het aantal patiënten, dat 12 maanden na randomisatie nog leeft en
ziektevrij is vergeleken met de patiënten in arm B, die 12 maanden na
randomisatie nog leven en ziektevrij zijn.

Secundaire doelstellingen:

De beoordeling van de veiligheid en extra effectiviteitsparameters van de
behandeling met Nivolumab bij MCC en de karakterisering van potentiële
biomarkers.
Secundaire eindpunten zijn:
(i) ernstige bijwerkingen volgens CTCAE-criteria, versie 4.0, die definitief,
waarschijnlijk of mogelijkerwijze met de toediening van Nivolumab samenhangen,
(ii) Totale overlevingspercentage na 12 maanden, gedefinieerd als het aantal
levende patiënten 12 maanden na randomisatie gedeeld door het totaal aantal
gerandomiseerde patiënten.
(iii) Overlevingspercentage (DFS rate) na 12 maanden, gedefinieerd als het
aantal levende patiënten 12 maanden na randomisatie gedeeld door het totaal
aantal gerandomiseerde patiënten.

Exploratieve onderzoeksdoelen:

(iv) ziektevrije en totale overleving
(v) Identificatie en validatie van prognostische / voorspellende biomarkers
zoals bijv. de immuunstatus, de kinetiek van het absolute aantal lymfocyten of
karakteristieken van de micro-omgeving van de tumor.

Het gaat om een nationaal, open, gerandomiseerd, multicentrisch fase
II-onderzoek met als doel de werkzaamheid van een adjuvante
Nivolumab-behandeling bij volledig gereseceerde MCC-patiënten te onderzoeken.
Aan het begin van het onderzoek werd als immunomodulerende behandeling het
CTLA-4 blokkerende antilichaam Ipilimumab gebruikt. De succesvolle toepassing
van PD-1/PD-L1 blokkerende antilichamen in de palliatieve behandeling van MCC
(gepresenteerd op AACR, ASCO en ESMO) verandert echter de
behandelingsmogelijkheden dusdanig dat andere behandelingen dan een
PD-1/PD-L1-blokkade moeilijk te verkopen zijn. Bovendien zijn er bij een
PD-1/PD-L1-blokkade minder bijwerkingen dan bij een Ipilimumab-therapie.
Daarom is de randomisatie in de huidige arm A (Ipilimumab-therapie) gestopt. In
plaats daarvan worden nieuwe patiënten voor de Nivolumab-behandeling
gerandomiseerd. De patiënten die al zijn gerandomiseerd in de Ipilimumab-arm,
worden descriptief beoordeeld met betrekking tot effectiviteit en veiligheid.
Patiënten die tot nu toe al zijn gerandomiseerd in de controlegroep (arm B),
worden samen met de nieuw gerandomiseerde patiënten van arm B beoordeeld.
In totaal dienen 177 patiënten met een volledig gereseceerde MCC binnen een
tijdsperiode van 36 maanden in deze studie te worden opgenomen. De patiënten
worden in een verhouding van 2:1 gerandomiseerd voor de adjuvante behandeling
met het PD-1-antilichaam Nivolumab (118 patiënten) of in de controlegroep (59
patiënten). De patiënten worden ingedeeld naar geslacht, leeftijd en
ziektestadium, i.e. stadium I/II versus stadium III/IV met geen teken van
ziekte (NED = no evidence of disease).

Proefpersonen met volledig gereseceerd MCC zullen gerandomiseerd worden in de verhouding 2:1 met nivolumab behandeling als adjuvante therapie ofwel enkel observatie. Proefpersonen worden ingedeeld naar geslacht, leeftijd en ziektestadium, i.e. stadium I/II versus stadium III/IV met geen tekenen van ziekte. Nivolumab wordt toegediend in een stabiele dosis van 480mg door middel van IV infusie elke 4 weken voor een maximum van 13 dosissen i.e. gedurende 1 jaar. De behandeling kan vervroegd worden afgebroken in geval van medicatie-gerelateerde AEs, progressieve ziekte of omwille van de voorkeur van de proefpersoon. Laboratoriumtesten zullen worden uitgevoerd en het resultaat zal beoordeeld worden voor de toediening van elke dosis van de studiemedicatie. De evaluatie van de tumor zal elke 12 weken gebeuren tijdens de behandelingsfase. Tijdens de behandelingsfase zullen dezelfde onderzoeksmethoden (e.g. ultrasonografie, CT of MRI scans) worden gebruikt die zijn gebruikt tijdens baseline.

Het overzicht van de frequentie en timing van de verschillende
onderzoeksprocedures kan teruggevonden worden in het protocol (Tabel 4,
pagina*s 33 en 34).

Bij aanvang van de studie zullen de volgende procedures en testen uitgevoerd
worden: toestemmingsverklaring, verzamelen van demografische gegevens, medische
en chirurgische voorgeschiedenis, oftalmologisch onderzoek (indien klinisch
relevant), centrale bevestiging van de histologische diagnose van MCC, ECG,
volledig lichamelijk onderzoek, bloed sampling, testen voor hepatitis B/C en
HIV, urine onderzoeken tumor evaluatie en collecteren van bloedmonsters voor
het translationeel onderzoeksproject.
Het evalueren of de patiënt al dan niet geschikt is om deel te nemen aan de
studie zal worden uitgevoerd aan de hand van de inclusie en exclusie criteria.

Voor patiënten die gerandomiseerd worden in de behandelingsarm zal Nivolumab
worden toegediend met een dosis van 480 mg door middel van IV infusie en dit
elke 4 weken met een maximum van 13 dosissen, i.e. gedurende een jaar. De
behandeling kan vroeger worden afgebroken indien er zich drug-gerelateerde AEs
voordoen, omwille van een progressieve ziekte of omdat de patiënt dit wil.

Lab evaluaties zullen worden uitgevoerd en de resultaten zullen worden
geëvalueerd voor elke toediening van de studiebehandeling. De evaluatie van de
tumor zal elke 12 weken plaatsvinden tijdens de behandelingsfase. Dezelfde
onderzoeksprocedures (e.g. ultrasonografie, CT of MRI scans) die tijdens
baseline werden gebruikt, zullen ook tijdens de behandelingsfase worden
uitgevoerd. De patiënten zullen elke 4 weken geëvalueerd worden: lichamelijk
onderzoek en vitale functies, urine testen. De patiënten zullen gevraagd worden
om elke 3 maanden tijdens de behandelingsperiode een vragenlijst (over
levenskwaliteit) in te vullen. Tumorweefsel zal gecollecteerd worden aan het
einde van de studiebehandeling voor het translationeel onderzoeksproject.

De ziekte zal geëvalueerd worden bij baseline en 12 weken na de eerste
toediening van nivolumab (behandelingsarm) of na randomisatie (observatie arm).
Daarna zal de ziekte elke 12 weken worden geëvalueerd in de afwezigheid van
progressieve ziekte tot aan het einde van de studie, met een maximum van 2 jaar
na de eerste behandelingsdosis (behandelingsarm) of na randomisatie
(observatiearm) voor elke patiënt volgens de huidige Duitse en Europese
richtlijnen voor de behandeling van MCC patiënten.

Dezelfde evaluatietechnieken (e.g. ultrasonografie, CT of MRI scans) die
tijdens baseline werden gebruikt, zullen ook worden uitgevoerd tijdens de
opvolgperiode. Bijkomend zal ook de overleving worden opgevolgd worden elke 12
weken na het einde van de behandeling.
Voor alle gerandomiseerde patiënten zal de opvolgperiode maximum 2 jaar duren.

De follow-up van patiënten die gerandomiseerd werden in de observatiearm zal
starten bij de datum van randomisatie en zal maximaal 2 jaar duren of tot het
toestemmingsformulier werd teruggetrokken, loss to follow-up, sterfte of het
einde van de studie (hetgeen als eerste voorvalt).
Voor de patiënten die gerandomiseerd werden in de behandelingsarmen zal de
follow-up periode starten na de toediening van de laatste dosis van het
onderzoeksmiddel. De follow-up periode duurt tot het terugtrekken van het
toestemmingsformulier, loss to follow-up, sterfte of het einde van de studie
(hetgeen het eerste voorvalt).

Er zullen geen patiëntendagboeken moeten ingevuld worden.