Een studie naar de haalbaarheid van het gebruik van 18F-canagliflozine om individuele verschillen in doel orgaan expositie te kwantificeren bij diabetes patienten.

In klinisch onderzoek alsook de praktijk krijgen alle patiënten vaak eenzelfde
behandeling. Deze one-size-fits-all aanpak lijkt niet optimaal aangezien het
bekend is dat de respons op medicatiegebruik verschilt tussen patiënten. In
eerder onderzoek heeft onze groep aangetoond dat veel medicatie die gebruikt
wordt bij diabetes een effect hebben op hart-, en vaat- en nier markers.
Wederom, deze markers verschillen tussen patiënten. Ook bij onderzoek bepalen
de gemiddelde resultaten welke klinische keuzes gemaakt worden in de
behandeling van patiënten, terwijl bij veel medicatie geldt dat de individuele
respons de gemiddelde (populatie) effecten overstijgen. Hieruit kan
geconcludeerd worden dat er meer aandacht moet komen voor de bestudering van
een individuele respons en dat de onderliggende mechanismen die leiden tot
medicijn-effect beter begrepen moeten worden om tot een optimale
geïndividualiseerde therapie voor een patiënt te komen. Het uiteindelijke doel
van deze studie is de onderliggende mechanismen en determinanten van
variabiliteit in medicijn-response te kwantificeren. Dit moet leiden tot de
identificatie van tot op heden onbekende factoren die therapie respons kunnen
verklaren die leiden tot een verbetering van de huidige behandelmethodes die er
op gericht zijn nierschade in type II diabetes te voorkomen. Onze hypothese is
dat de onderliggende mechanismen van medicijn-respons op meerder variabelen
binnen een individu verklaard kan worden door variabiliteit in het causale
verband tussen medicijn toediening, distributie van het medicijn in weefsel
waar het zijn werking moet doen, en de interactie van het medicijn met de
receptor waaraan het moet binden. Om dit te testen hebben we een 18F PET
radiotracer van de SGLT2 remmer canagliflozine gesynthetiseerd, waarbij de
originele molecuul structuur behouden is gebleven. SGLT2 remmers zijn een
nieuwe veelbelovende behandeling in het verlagen van de bloedglucose waarden
bij type 2 diabetes. Ze hebben gunstige resultaten op cardiovasculair gebied en
op het vertragen van nierfunctie achteruitgang laten zien.
De radiotracer die we gebruiken, 18F-canagliflozine, is structureel gelijk aan
het originele medicijn en de farmacodynamische eigenschappen zijn daardoor
behouden. In deze klinische haalbaarheidsstudie willen we de farmacokinetische
karakteristieken van 18F-canagliflozine bepalen alsook de specifieke receptor
binding, receptor bezetting en optimale scanning tijd in 9 geselecteerde type
II diabeten.

De primaire doelen zijn:
- bepalen receptor specifieke binding canagliflozine in vivo
- bepalen receptor bezetting canagliflozine in vivo
- bepalen optimale scan duur in vivo

De secundaire doelen zijn:
Onderzoeken van een relatie tussen canagliflozine blootstelling en
veranderingen in de volgende parameters: eGFR, plasma glucose waarde en urine
glucose excretie.

Deze studie zal bestaan uit een screening bezoek en 2 behandeldagen. Op de
eerste studiedag zal na intraveneuze toediening van de radiotracer
(18F-canagliflozine) een dynamische 90-minuten PET scan genomen worden om de
selectieve opname en opeenstapeling van 18F-canagliflozine in nier, aorta en
deel van de lever te bepalen. Op de tweede studie dag zal, na toediening
canagliflozine oraal opnieuw een intraveneuze toediening van radiotracer
plaatvinden gevolgd door eenzelfde 90-minusten durende dynamische PET scan
(post drug). In deze tweede scan zijn de receptoren bezet door canagliflozine
en kan de opname van 18F-canagliflozine vergeleken worden met de eerste
baseline PET-scan, waardoor de receptor bezetting bepaald kan worden op basis
van de binding potentialen in beide scans. In alle patiënten zullen arteriële
plasma monsters genomen worden waarin radioactiviteit en de vrije fractie
canagliflozine en diens metabolieten bepaald worden. Tevens worden na
toediening van orale canagliflozine veneuze samples genomen voor bepaling van
de orale canagliflozine. Patienten krijgen 1 van 3 orale doseringen
canagliflozine, namelijk 50, 100 of 300mg canagliflozine met 3 patienten per
dosering.

Patienten krijgen een eenmalige gift oraal canagliflozine van 50, 100 of 300 mg. Ze worden hiervoor gerandomiseerd in een open label manier. Zie ook study design.

Deelnemende patienten dienen 3 keer naar de polikliniek te komen voor studie
gerelateerde zaken zoals screening en de twee studiedagen. Tijdens de twee
studiedagen komen patienten nuchter naar de polikliniek, waarbij een arteriele
canule geplaatst wordt voor bloed afname. Patienten krijgen 2 keer een
intraveneuze toediening van 18F canagliflozine en 1 keer een orale toediening
van canagliflozine. De hoeveelheid radioactiviteit waaraan patienten
blootgesteld wordt is relatief klein, te vergelijken met 3 keer de
achtergrondstraling die iemand in een jaar oploopt. Patienten moeten gedurende
beide studie dagen 24-uurs urine verzamelen. Deelname is vrijwillig en er zijn
geen directe voordelen voor de patient om deel te nemen aan de studie.
Patienten krijgen geen voorrang voor de behandeling van andere aandoeningen in
het ziekenhuis gedurende de studie. Er zijn minimale risico's voor de patient
om deel te nemen aan de studie.