Methotrexaat behandeling op maat bij de ziekte van Crohn: een nieuwe kijk op een bekend medicijn.

Methotrexaat is een goedkoop en veilig medicijn wat al sinds 1954 in patiënten
gebruikt wordt. Het is een effectief medicijn om de ziekte van Crohn onder
controle te krijgen (inductie) én te behouden (onderhoud). Het wordt gebruikt
in patiënten waarin corticosteroïden (prednison) afgebouwd worden en die nog
geen biologicals (Infliximab, Humira, Vedolizumab of Ustekinumab) nodig hebben.
In deze groep patiënten kan gekozen worden tussen methotrexaat en thiopurines
(o.a. Azathioprine en Purinethol). We zien dat artsen en patiënten minder vaak
methotrexaat kiezen: minder vaak dan dit veilige en effectieve medicijn
verdient. Dit komt, onder andere, omdat de behandeling nog niet goed gemonitord
kan worden. Door de relatief lage dosis methotrexaat die bij de ziekte van
Crohn wordt gebruikt, is in het bloed geen goede spiegel meetbaar en kan de
effectiviteit van de therapie niet voorspeld worden met de huidige beschikbare
meetmethoden. We hebben een methode in het laboratorium ontwikkeld om de
methotrexaatspiegel (in het bijzonder de actieve metaboliet van methotrexaat
genaamd MTX-polyglutamaat (MTX-PG)) in de rode bloedcel van de patiënt te
kunnen bepalen. In de cel stapelt methotrexaat namelijk wel, waardoor
intracellulaire spiegelmetingen (*de hoeveelheid in de cel*) wel mogelijk zijn.
De afgelopen jaren hebben we MTX-PG spiegels bepaald in patiënten met
reumatoïde artritis (een chronische gewrichtsontsteking; reuma) die ook
methotrexaat gebruiken. In deze onderzoeken zagen we dat de MTX-PG spiegels
sterk verschillen tussen patiënten én dat de hoogte van de spiegel voorspelt of
de behandeling gaat werken. Dit betekent dat we de MTX-PG spiegel in de
toekomst kunnen gebruiken om de MTX behandeling te verbeteren door individuele
behandeladviezen te geven door bijvoorbeeld. de dosis aan te passen. Bij
patiënten met de ziekte van Crohn is dit nog niet goed onderzocht. Dat willen
wij nu, met de opgedane ervaring bij reumapatiënten, gaan doen.

Dit onderzoek bestaat uit drie hoofdonderdelen:
* Welke kenmerken bepalen de hoogte van de MTX-PG spiegel. We weten dat bij
reumapatiënten bepaalde erfelijke veranderingen, bepaalde vitamines, en de
leeftijd bepalen hoe hoog de spiegel wordt. We willen hiervoor het erfelijk
materiaal (DNA) onderzoeken en we bepalen we vitamines en bepaalde eiwitten in
uw bloed en we nemen vragenlijsten af
* Bepalen of de hoogte van de MTX-PG spiegel samen met de ernst van de ziekte.
We weten dat reumapatiënten die goed reageren op methotrexaat een spiegel boven
een bepaalde waarde (74 nmol/l) hebben. We willen ook vaststellen voor
patiënten met de ziekte van Crohn wat hun optimale spiegel is om de ziekte tot
rust te brengen en te houden.
* Predictiemodel: We willen een model maken om voorafgaand aan de behandeling
met methotrexaat te gaan voorspellen bij welke patiënten methotrexaat gaat
helpen. In dit model zitten de persoonlijke kenmerken en de bloedbepalingen uit
onderdeel * We hopen hiermee in de toekomst patiënten die goed gaan reageren
op methotrexaat op tijd daarmee te behandelen én bij patiënten die geen baat
zouden hebben van methotrexaat een ander medicijn te starten.

Daarnaast zijn er nog twee kleinere studie onderdelen:
(a) Onderzoeken of de MTX-PG spiegel samen met bijwerkingen van methotrexaat.
We kijken naar de volgende bijwerkingen: leverproblemen, beenmergonderdrukking,
en buikklachten zoals misselijkheid. We kijken ook of de kans op bijwerkingen
kunnen voorspellen voorafgaand aan de behandeling.
(b) Kunnen we de MTX-PG spiegel ook bepalen in witte bloedcellen of darmcellen?
Tot nu toe, wordt de MTX-PG spiegel bepaald in rode bloedcellen, omdat deze
methode in het laboratorium het makkelijkste is. Aangezien bij de ziekte van
Crohn de witte bloedcellen de ontsteking geven in uw darm, willen we graag
weten of de MTX-PG spiegel ook in die cellen meetbaar is en wellicht een betere
voorspeller is of methotrexaat gaat werken.

Observationeel.
Het is een multicenter prospectief longitudinaal cohort onderzoek met een
follow-up van 12 maanden.

We vragen de patiënten meermaals vragenlijsten in te vullen gedurende de 12
maanden follow-up. Dit kost tijd maar zal niet emotioneel zeer belastend zijn.
Wij vragen extra buizen bloed afname op de momenten dat er al een bloedafname
gepland is voor de reguliere zorg (hoort bij de behandeling met methotrexaat).
Dit is géén grote hoeveelheid bloed (4-24ml per keer). Wij verwachten hiervan
geen extra risico's.
We vragen meermaals opvangen van een deel van de ontlasting voor bepalen van de
ontstekingswaarde gedurende de 12 maanden. Dit neemt geen risico's met zich mee
maar vraagt wel tijd en inzet van de patiënt. Deze marker wordt al regelmatig
bepaald in het kader van normale zorg.

Daarnaast, geven we de patiënt de optie om toestemming te geven voor afname van
4 extra biopten darmslijmvlies tijdens een extra geplande rectoscopie dan wel
een coloscopie / sigmoïdoscopie voor klinische indicatie. Het nemen van een
biopt heeft een risico van 1:10,000 op een bloeding of perforatie. De bloeding
kan vaak direct endoscopisch behandeld worden. Wij vinden dit een laag risico,
met name in verhouding met de relevante informatie (in het darmslijmvlies) die
het oplevert. Als een extra rectoscopie gepland wordt vraagt dit extra tijd van
de patiënt: de scopie zelf duurt enkele minuten maar de afspraak erom heen zal
maximaal 30 minuten langer duren. Wij vragen de patiënt bewust niet om een
extra colonoscopie gezien de grote belasting die dit met zich meebrengt:
namelijk de darmvoorbereiding en een lange scopie (30-60 minuten).