Een multicentrische, gerandomiseerde, geblindeerde, met actief geneesmiddel gecontroleerde fase 3b-studie ter vergelijking van de werkzaamheid en veiligheid van ustekinumab met die van adalimumab bij de behandeling van biological-naïeve proefpersonen met matig tot ernstig actieve ziekte van Crohn

Een proefpersoon moet aan de volgende criteria voldoen om te worden toegelaten:
, 1. Mannelijk of vrouwelijk (afhankelijk van hun voortplantingsorganen en
functies toegewezen door een chromosomaal complement) *18 jaar oud. , 2. Heeft
de Ziekte van Crohn met of zonder fistels gedurende ten minste 3 maanden, met
colitis, ileitis of ileocolitis, ooit bevestigd in het verleden door
radiografie, histologie en/of endoscopie. , 3. Heeft een matig tot ernstig
actieve ziekte van Crohn met een baseline Crohn-activiteitsindex (CDAI) van *
220 en * 450. , 4. Heeft één of meerdere ulceraties op de
screenings-ileocolonoscopie (die, per definitie, zouden resulteren in een
*Simple Endoscopic Score voor Crohn*s Disease* (SES-CD) van tenminste drie).
Opmerking: indien een proefpersoon een ileocolonoscopie heeft gehad, maar de
screening om een andere reden is gefaald, is de eerder uitgevoerde
ileocolonoscopie voldoende bij opnieuw screenen binnen drie maanden mits aan
alle andere toelatingscriteria is voldaan. , 5.Voldoet aan de volgende eisen
voor vroegere of huidige medicijnen voor ziekte van Crohn:
a) Heeft gefaald op de conventionele therapie:
i) Krijgt momenteel corticosteroïden en/of immunomodulatoren (dwz AZA, MTX, of
6-MP) op een adequate therapeutische dosis;
OF ii) heeft een voorgeschiedenis van niet-reageren op, of niet-tolereren van,
een adequate kuur van corticosteroïden en/of immunomodulatoren (d.w.z. AZA, MTX
of 6-MP);
OF iii) is afhankelijk van corticosteroïden of heeft een voorgeschiedenis van
afhankelijkheid van corticosteroïden;
EN b) Heeft niet eerder een goedgekeurd biologisch geneesmiddel voor de ziekte
van Crohn gekregen (bijv. infliximab, adalimumab, certolizumab pegol,
ustekinumab, natalizumab, vedolizumab of goedgekeurde biosimilars van deze
middelen). , 6. Proefpersonen die onder behandeling staan van orale
corticosteroïden (bijvoorbeeld prednison, budesonide) met een
prednison-equivalente dosis van * 40 milligram (mg)/dag of een
budesonide-equivalente dosis van * 9 mg/dag zijn toegelaten, mits de dosis
stabiel is gedurende 3 weken voorafgaand aan de baseline (week 0) of de
corticosteroïden zijn stopgezet minstens 3 weken voorafgaand aan de baseline. ,
7. Proefpersonen die behandeld worden met immunomodulatoren AZA, 6-MP of MTX
bij screening (of kort hiervoor), moeten deze medicatie ten minste 3 weken
voorafgaand aan de baseline stopzetten. , 8. Heeft screening
laboratoriumtestresultaten binnen de volgende parameters:
a) Hemoglobine: * 8,5 gram per deciliter (g/dL)
b) Witte bloedcellen (WBC): > 3,5 x 10^3 /microliter (*L)
c) Neutrofielen: > 1,5 x 10^3 /*L
d) Bloedplaatjes: > 100 x 10^3 /*L
e) Serumcreatinine: < 1,7 milligram per deciliter (mg/dL)
f) Aspartaat transaminase (ASAT) en alanine transaminase (ALAT) concentraties:
Binnen 2 maal de bovengrens van de normaalwaardes voor het laboratorium dat de
test uitvoert.
g) Direct (geconjugeerd) bilirubine: <1,0 mg/dL , 9. Wordt als geschikt
beschouwd volgens de screeningscriteria voor tuberculose (tbc):
a) Heeft geen geschiedenis van latente of actieve tbc voorafgaand aan
screening; uitzonderingen worden gemaakt voor een proefpersoon die:
* Momenteel wordt behandeld voor latente tuberculose zonder bewijs van actieve
tuberculose (of is gestart met de behandeling van latente tuberculose
voorafgaand aan de week 0 toediening van het studiegeneesmiddel).
* Heeft een geschiedenis van latente tbc en documentatie van een adequate
behandeling voor latente tbc binnen 5 jaar voorafgaand aan de eerste toediening
van het studiegeneesmiddel. Het is de verantwoordelijkheid van de onderzoeker
om de adequaatheid van de eerdere tuberculosebehandeling te controleren en
passende documentatie te verstrekken/verkrijgen.
b) Heeft geen tekenen of symptomen die wijzen op actieve tbc op basis van
medische voorgeschiedenis en/of lichamelijk onderzoek.
c) Is bij zijn/haar weten niet in nauw contact geweest met een persoon met
actieve tuberculose. Als er wel sprake is geweest van een dergelijk contact,
moet de proefpersoon zijn doorverwezen naar een arts die gespecialiseerd is in
tuberculose om een aanvullende evaluatie te ondergaan en, indien
gerechtvaardigd, een adequate behandeling opstart voor latente tbc vóór of
gelijktijdig met, de eerste toediening van het studiegeneesmiddel.
d) De proefpersoon heeft binnen 2 maanden vóór de eerste toediening van het
studiegeneesmiddel:
* Een negatieve QuantiFERON-TB-test, of
* Een nieuw geïdentificeerde positieve QuantiFERON-TB test waarbij actieve tbc
is uitgesloten en waarvoor een geschikte behandeling voor latente tbc is
geïnitieerd voorafgaand aan, of gelijktijdig met, de eerste toediening van het
studiegeneesmiddel. Van een proefpersoon waarvan de eerste QuantiFERON-TB-test
niet te bepalen is, moet de test herhaald worden. In het geval dat de
aanvullende QuantiFERON-TB-test aanhoudend niet te bepalen is, moet de
proefpersoon ook een adequate behandeling voor latente tuberculose starten om
aan het onderzoek deel te kunnen nemen. De QuantiFERON-TB In-Tube-test is niet
vereist bij screening voor personen met een voorgeschiedenis van latente TB en
geschikte behandeling zoals hierboven beschreven.
e) heeft een thoraxfoto (ten minste een posterior-anterieure weergave), genomen
binnen 3 maanden voorafgaand aan de eerste toediening van het
studiegeneesmiddel en uitgelezen door een gekwalificeerde radioloog, met geen
enkel bewijs van huidige, actieve tuberculose of oude, inactieve tbc. Voor een
compleet overzicht verwijzen wij u naar het Protocol.

Een proefpersoon die aan één van de volgende criteria voldoet kan niet
geïncludeerd worden in de studie:
1. Heeft complicaties van de ziekte van Crohn die waarschijnlijk een operatie
vereisen of die de mogelijkheid om het effect van de behandeling met
ustekinumab of adalimumab met behulp van de CDAI te beoordelen verstoren,
zoals: actieve stoma; short-gut-syndroom en ernstige of symptomatische
stricturen of stenose. , 2. Heeft of heeft vermoedelijk een abces op dit
moment. Recente huid- en perianale abcessen zijn niet uitgesloten, mits ze
worden gedraineerd en voldoende worden behandeld ten minste 3 weken voorafgaand
aan de baseline, of voor intra-abdominale abcessen ten minste 8 weken
voorafgaand aan de baseline, en er geen verwachte noodzaak is voor verdere
operaties. Proefpersonen met actieve fistels kunnen worden geïncludeerd indien
er geen behoefte aan chirurgie verwacht wordt en momenteel geen abcessen
aanwezig zijn. , 3. Heeft binnen 6 maanden voorafgaand aan de baseline enige
vorm van een darm resectie of andere intra-abdominale chirurgie ondergaan of is
binnen de 3 maanden voorafgaand aan de baseline opgenomen in een ziekenhuis
voor darmobstructie. , 4. Heeft op enig moment een monoklonaal antilichaam
(inclusief biosimilars) gekregen dat gericht is op tumornecrosefactor alfa
(TNF*), IL-12 of IL-23, of anti-integrinemiddelen die zijn goedgekeurd voor de
behandeling van ziekte van Crohn (dwz, vedolizumab of natalizumab) of één van
de volgende medicijnen of therapieën binnen de gespecificeerde perioden
voorafgaand aan baseline:
a) Elk ander onderzoeksmiddel voor de ziekte van Crohn (bijv. andere
biologische geneesmiddelen, kleine moleculen of antisense ribonucleïnezuur
(RNA) zoals mongersen), tenzij ten minste 3 maanden of 5 halfwaardetijden zijn
verstreken sinds de laatste dosis.
b) Intraveneuze (IV) corticosteroïden als behandeling voor ziekte van Crohn
binnen 3 weken voorafgaand aan de baseline.
c) Andere orale immuunmodulerende middelen dan AZA, 6-MP of MTX (bijv. Janus
kinase [JAK] -remmers, 6-thioguanine [6-TG], cyclosporine, tacrolimus,
sirolimus, tofacitinib of mycofenolaatmofetil) binnen 4 weken voorafgaand aan
de baseline. (Merk op dat per inclusiecriterium 7, typische immuunmodulerende
middelen [AZA, 6-MP of MTX] minstens 3 weken moeten zijn gestopt voor
baseline).
d) Behandeling met aferese (bijvoorbeeld Adacolumn-aferese) of totale
parenterale voeding (TPN) als een behandeling voor ziekte van Crohn binnen 3
weken voorafgaand aan de baseline. , 5. Heeft een stoelgangscultuur of ander
onderzoek positief voor een darmpathogeen, inclusief Clostridium difficile
toxine, in de laatste 4 maanden, tenzij een herhaling van het onderzoek
negatief is en er geen tekenen zijn van aanhoudende infectie met dat pathogeen.
, 6. Heeft binnen 12 maanden Bacillus Calmette-Guérin (BCG) -vaccinatie of een
andere levende bacteriële of levende virale vaccinatie binnen 2 weken voor
baseline ontvangen. , 7. Heeft een geschiedenis van, of een wederkerende,
chronische of recidiverende infectieziekte, inclusief maar niet beperkt tot,
chronische nier-infectie, chronische borstkastinfectie, recidiverende
urineweginfectie (bijv. Terugkerende pyelonefritis of chronische niet-aflatende
cystitis), of geïnfecteerde huidwonden of ulceraties. , 8. Heeft de huidige
tekenen of symptomen van een infectie, of recente (binnen 8 weken voorafgaand
aan de basislijn) geschiedenis van herpes zoster of een ernstige infectie (met
inbegrip van eventuele ziekenhuisopname). Vastgestelde niet-gevaarlijke
infecties (bijv. acute bovenste luchtwegen infectie, eenvoudige infectie van de
urinewegen) hoeft niet te worden beschouwd als uitsluiting naar het oordeel van
de onderzoeker. , 9. Heeft een bewezen huidige actieve infectie, waaronder
tuberculose, of een knobbel die verdacht is voor longmaligniteit bij screening
of een andere beschikbare thoraxfoto, tenzij definitief chirurgisch verholpen,
of door aanvullende beeldvorming en in de brondocumenten bevestigd., 10. Heeft
een voorgeschiedenis van latente of actieve granulomateuze infectie, waaronder
histoplasmose of coccidioidomycose, voorafgaand aan screening. Raadpleeg de
inclusiecriteria voor informatie over geschiktheid met een voorgeschiedenis van
latente tuberculose. , 11. Heeft ooit een niet-tuberculeuze mycobacteriële
infectie of ernstige opportunistische infectie gehad (bijvoorbeeld
cytomegalovirus waardoor colitis, Pneumocystis jiroveci, aspergillose). , 12.
Is seropositief voor antilichamen tegen hepatitis C (HCV) zonder een
voorgeschiedenis van genezing of succesvolle behandeling, gedefinieerd als
zijnde negatief voor HCV-RNA in het afgelopen jaar en, indien behandeld, ten
minste 24 weken na voltooiing van de antivirale behandeling. Proefpersonen die
positief testen op anti-HCV-antilichamen, moeten verdere testen ondergaan op
HCV-RNA. Als de HCV-RNA-test positief is, komt de proefpersoon niet in
aanmerking voor deze studie. Als de HCV-RNA-test negatief is, komt de
proefpersoon in aanmerking voor deze studie. In het geval dat de HCV-RNA-test
niet kan worden uitgevoerd, komt de proefpersoon niet in aanmerking voor deze
studie., 13. Is positief getest voor HBV-oppervlakte-antigeen (HBsAg), ongeacht
de resultaten van andere hepatitis B-tests. Proefpersonen die alleen positief
testen op kernantilichaam (anti-HBc) moeten verdere testen ondergaan op
hepatitis-B-DNA (HBV-DNA-test). Als de HBV-DNA-test positief is, komt de
proefpersoon niet in aanmerking voor deze studie. Als de HBV-DNA-test negatief
is, komt de proefpersoon in aanmerking voor deze studie. In het geval dat de
HBV DNA-test niet kan worden uitgevoerd, komt de proefpersoon niet in
aanmerking voor het onderzoek. , 14. Is geïnfecteerd met het humaan
immunodeficiëntievirus (HIV; positieve serologie voor HIV-antilichaam). , 15.
Heeft een bijkomende diagnose of een voorgeschiedenis van congestief hartfalen
of demyeliniserende ziekte. , 16. Heeft de huidige tekenen of symptomen, of een
voorgeschiedenis van ernstige, progressieve of ongecontroleerde renale,
hepatische, hematologische, endocriene, pulmonale, cardiale, neurologische,
systemische lupus erythematosus of psychiatrische aandoeningen., Voor een
compleet overzicht verwijzen wij u naar het Protocol.