DPP3 bloedwaarden na een out of hospital cardiac arrest bij patiënten opgenomen op de intensive care: een exploratieve studie

Ondanks goede vooruitgang van post-reanimatie ziekenhuiszorg met specifieke
aandacht voor het voorkomen van secundaire orgaanschade, is de mortaliteit van
Intensive Care patiënten die worden opgenomen na een hartstilstand nog altijd
hoog. 60-70% van deze patiënten overlijdt tijdens de ziekenhuisopname. [1].
Meer dan de helft van de post-reanimatie patiënten waarbij een *return of
spontaneous circulation* (ROSC) wordt bereikt ontwikkelen het *post
cardiac-arrest syndrome* (PCAS) [2]. PCAS ontstaat door de gegeneraliseerde
ischemie-reperfusie als gevolg van een hartstilstand. De schade van deze
ischemie-reperfusie veroorzaakt een sepsis-achtige inflammatoire respons.
Hierbij ontstaat een vasodilatoire shock, waarvoor vaak hoge doseringen
vasopressoren noodzakelijk zijn ondanks adequaat herstel van de vochtbalans met
infuusvloeistoffen [3, 4].
Ongeveer de helft van de patiënten die PCAS ontwikkelen overlijden als gevolg
van multi-orgaanfalen veroorzaakt door refractaire shock [2]. Dit gebeurt
uitsluitend in de eerste 3 dagen van opname op Intensive Care, vaak zonder dat
er al enige uitspraak over de neurologische prognose mogelijk is. De
pathogenese van PCAS is deels onbekend, er zijn geen specifieke therapieën
gericht tegen PCAS beschikbaar [2].
Dipeptidyl peptidase 3 (DPP3) is een zink-afhankelijk metallopeptidase. DPP3 is
in staat om een breed spectrum aan oligopeptiden met een aminozuurlengte tussen
de 3 tot 10 te hydrolyseren en zo onwerkzaam te maken [5]. Eerder onderzoek
heeft aangetoond dat DPP3 een rol speelt bij bloeddrukregulatie [6],
inflammatie [7] en pijn-modulatie [8, 9], respectievelijk door het afbreken van
angiotensines, enkephalines en endorphines.
Recent is een assay ontwikkeld waarmee zowel DPP3 concentraties -als
enzymactiviteit in bloedplasma gemeten kunnen worden [10]. DPP3 bleek niet
alleen constante plasmaspiegels te hebben in gezonde proefpersonen, maar
verhogingen in cDPP3 spiegels bleken behandeluitkomsten te voorspellen in
septische -en cardiogene shock. [10-12]. Daarnaast was cDPP3 kinetiek in de
eerste 24 uur na start van behandeling (normaliserende plasmaconcentraties)
geassocieerd met de 30 dagen mortaliteit bij deze patiëntengroepen [11].
Gezien deze negatieve klinische associaties werd de hypothese gesteld dat
blijvend verhoogde cDPP3 spiegels veroorzaakt worden door aanhoudende
cel-schade (necrose) ondanks optimale behandeling [11]. Gezien reeds bekend is
dat patiënten na een hartstilstand forse ischemie-reperfusie gemedieerde
cel-schade ondergaan [13, 14], verwachten we ook in deze patiëntengroep
verhoogde cDPP3 spiegels. Deze spiegels zouden in deze patiëntengroep van
potentieel voorspellende waarde voor het ontwikkelen van PCAS en mortaliteit
kunnen zijn.
Daarnaast zijn de potentiele therapeutische effecten van cDPP3 recent
geëvalueerd in een dierenstudie. In deze studie veroorzaakte intraveneuze
injecties met DPP3 bij gezonde muizen voor een snelle achteruitgang van de
linkerventrikelfunctie, terwijl inhibitie van cDPP3 (door een antilichaam) in
een muis-hartfalen model juist zorgde voor een snelle verbetering van de
linkerventrikelfunctie [12]. Wanneer bij post-reanimatie patiënten ook
verhoogde cDPP3 spiegels worden geobserveerd, zou de huidige studie een eerste
aanknopingspunt op kunnen leveren voor een nieuwe therapeutische target gericht
op refractaire shock veroorzaakt door PCAS.

In deze exploratieve studie onderzoeken we het verband tussen cDPP3-kinetiek en
klinische uitkomstparameters in post-reanimatie patiënten die worden opgenomen
op Intensive Care. Dit zou kunnen resulteren in het identificeren van een
nieuwe prognostische marker. Daarnaast kan deze studie een eerste bewijs
leveren voor een nieuw therapeutische target gericht tegen refractaire shock
veroorzaakt door het post cardiac-arrest syndrome, alsmede de tijdsspanne
waarin deze therapie toepast dient te worden.

Prospectieve observationele studie.

Bloed zal afgenomen worden op de volgende tijdstippen:
- Direct na opname op Intensive Care (deze afname telt als *T0*
- 12 uur na opname op Intensive Care
- 24 uur na opname op Intensive Care
- 48 uur na opname op Intensive Care
- 72 uur na opname op Intensive Care

Wanneer mogelijk zal een reeds aanwezige arterielijn of centraal veneuze lijn
gebruikt worden voor bloedafnames. Een venapunctie zal alleen uitgevoerd worden
wanneer bovengenoemde opties niet beschikbaar zijn. Informed consent wordt ten
alle tijden gevraagd wanneer een venapunctie noodzakelijk is.

De belasting en risico voor de proefpersonen in dit onderzoek wordt als
verwaarloosbaar ingeschat. In de grote meerderheid van de gevallen zullen
bloedafnames mogelijk zijn via een reeds aanwezige arterielijn dan/wel centraal
veneuze lijn, daarnaast kunnen meerdere afnames meegenomen worden in geplande
bloedafnames noodzakelijk voor de klinische behandelaar.

Wanneer bij een van de latere bloedafnames toch een venapunctie noodzakelijk
is, geeft dit een klein risico op het ontstaan van een lokaal hematoom. Dit
risico wordt verminderd door het adequaat en lang genoeg uitoefenen van lokale
druk na het verrichten van de punctie. Als desondanks toch een lokaal hematoom
ontstaan, geneest dit in een tijdsbestek van dagen tot weken zonder noodzaak
tot medische interventie. Derhalve wordt dit beschouwd als een *mild adverse
event*.

Deze studie vindt (gedeeltelijk) plaats in bewusteloze patiënten, gezien
patiënten na een hartstilstand gedurende het eerste gedeelte van opname op
Intensive Care in een kunstmatige coma gehouden worden. De uitvoer van deze
studie in deze specifieke patiëntengroep lijdt niet tot additionele risico*s
geassocieerd met het studieprotocol.

Dit onderzoek kan beschouwd worden als groepsgebonden, gezien kennis over DPP3
bloedwaarden na een hartstilstand alleen verkregen kan worden vanuit deze
specifieke groep patiënten.