Een verkennend, gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd en open-label fase 2-onderzoek
met een actief vergelijkend middel ter beoordeling van het effect van MEDI0382 op het hepatisch
glycogeenmetabolisme bij proefpersonen met overgewicht of obesitas en diabetes mellitus type 2

* Ziekteachtergrond
De opkomst van de prevalentie van diabetes mellitus type 2 (T2DM) en obesitas
is een oorzaak van aanzienlijke belasting op de gezondheidszorg en economische
belasting over de hele wereld. In veel T2DM-gevallen kan belangrijk
gewichtsverlies (meestal 5% van het lichaamsgewicht of meer) de glykemische
controle, het cardiovasculair risico en de mortaliteit verbeteren en kan zelfs
de verergering van de ziekte vertragen of ongedaan maken (Petersen et al.,
2005). Veel bestaande T2DM-behandelingen richten zich op het verlagen van de
bloedsuikerspiegel; maar er is een belangrijke onvervulde behoefte aan
behandelingen die zowel de glykemische controle verbeteren als lijden tot
ziekteverloopbeïnvloedend gewichtsverlies.

* MEDI0382-achtergrond
MEDI0382 is een synthetisch peptide met zowel glucagonachtig peptide-1 (GLP-1)
en glucagon receptoragonistactiviteit welke ontwikkeld wordt voor de
behandeling van T2DM en niet-alcoholische steatohepatitis (NASH).
GLP-1-receptoragonisten zijn vastgesteld behandelingen voor T2DM waarmee de
glykemische controle verbetert, de maaglediging vertraagd wordt en de eetlust
vermindert, wat leidt tot bescheiden, maar vaak niet-aanhoudend gewichtsverlies
(meestal 3% ten opzichte van de uitgangswaarde na één jaar). Glucagon heeft
vergelijkbaar effecten als GLP-1 op de maaglediging en eetlust en van glucagon
is ook aangetoond dat het verhoogd energieverbruik stimuleert (Lynch et al,
2014; Habegger et al, 2013). Van oxyntomoduline, een natuurlijk voorkomend
peptide bij GLP-1 en glucagon receptor co-agonistactiviteit, is aangetoond dat
het gewichtsverlies bevordert door een werking op de eetlust en het
energieverbruik (Wynne et al, 2006) en co-infusie van GLP-1 en glucagon heeft
synergetische effecten op het verminderen van de voedselinname en het
bevorderen van gewichtsverlies bij menselijke proefpersonen (Bagger et al,
2015).

* Primair doelstelling:
-Het beoordelen van het effect van MEDI0382 op hepatische glycogeenniveaus
versus placebo, na een behandeling van 35 dagen

* Secundair doelstelling:
- Het beoordelen van het effect van MEDI0382 op de hepatische
glycogeenniveaus versus liraglutide, na een behandeling van 35 dagen
- Het beoordelen van het effect van MEDI0382 op hepatische vetfractie versus
placebo, na een behandeling van 35 dagen
- Het beoordelen van de veiligheid en verdraagbaarheid van MEDI0382, omhoog
getitreerd naar een dosisniveau van 300 *g
- Het kenmerken van het immunogeniciteitsprofiel van blootstelling aan
MEDI0382, omhoog getitreerd naar een dosisniveau van 300 *g

* Verkennend:
- Het beoordelen van het effect van MEDI0382 op hepatische glycogeenniveaus
op verschillende postprandiale tijdstippen ten opzichte van placebo
en liraglutide, na een behandeling van 35 dagen (deel B)
- Het beoordelen van het effect van MEDI0382 op de 24-uurs hepatische
glycogeenniveaus ten opzichte van placebo en liraglutide, na een
behandeling 35 dagen
- Het beoordelen van het effect van MEDI0382 op glucoseverlaging ten opzichte
van placebo en liraglutide, na een behandeling van 35 dagen
- Het beoordelen van het effect van MEDI0382 op hepatische vetfractie ten
opzichte van liraglutide, na een behandeling van 35 dagen
- Het beoordelen van het effect van MEDI0382 op levervolume ten opzichte van
placebo en liraglutide, op specifieke postprandiale tijdstippen, na
een behandeling van 35 dagen
- Het beoordelen van het effect van MEDI0382 op gluconeogenese ten opzichte
van placebo en liraglutide, na een behandeling van 35 dagen
- Het beoordelen van het effect van MEDI0382 op gluconeogenese ten opzichte
van placebo of liraglutide, na een behandeling van 35 dagen
- Het beoordelen van het effect van MEDI0382 op de energiegerelateerde en
gluconeogenetische metabolieten ten opzichte van placeboen
liraglutide, na een behandeling van 35 dagen
- Het beoordelen van de systemische blootstelling van MEDI0382, omhoog
getitreerd naar 300 *g

Onderzoeksopzet
Dit is een 2-delig (deel A en deel B) verkennend fase 2-onderzoek. Deel A is
een gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek ter beoordeling
van het effect van MEDI0382, eenmaal daags SC toegediend gedurende 28 dagen, op
het hepatisch glycogeenmetabolisme bij proefpersonen met overgewicht of
obesitas en T2DM. Voor deel A is gepland om maximaal 20 proefpersonen te
randomiseren. Proefpersonen zullen binnen 60 dagen toestemming geven, gescreend
worden op geschiktheid en gerandomiseerd worden, indien ze in aanmerking komen.
Proefpersonen van deel A worden niet opnieuw ingeschreven in deel B.

Deel B is een verkennend, gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd en
open-label fase 2-onderzoek met een actief vergelijkend middel ter beoordeling
van het effect van MEDI0382 op het hepatisch glycogeenmetabolisme bij
proefpersonen met overgewicht of obesitas en T2DM. Voor deel B is gepland om
ongeveer 30 proefpersonen te randomiseren (niet meer dan maximaal 35
proefpersonen). De proefpersonen in deel B worden gerandomiseerd naar
dubbelblind MEDI0382, omhoog getitreerd van 50 tot 300 *g, placebo, of
open-label liraglutide, omhoog getitreerd van eenmaal daags 0,6 tot 1,8 mg,
gedurende 35 dagen.

Het onderzoek omvat de meting van de hepatisch glycogeeninhoud met een op
koolstof (C)-13 gebaseerde MRS-techniek, voorafgaand en na voltooiing van de
behandelingsperiode. In deel A wordt MEDI0382 omhoog getitreerd met intervallen
van 7 dagen, van 100 tot 300 *g, in vergelijking met placebo. In deel B wordt
MEDI0382 omhoog getitreerd met intervallen van 7 dagen van 50 tot 300 *g,
vergeleken met placebo en liraglutide aan een dosis van eenmaal daags 1,8 mg,
omhoog getitreerd van 0,6 mg tot 1,8 mg met intervallen van 7 dagen.

In deel A en B ondergaan proefpersonen een uitwasperiode van 5 dagen waarin de
behandeling met metformine wordt opgeschort aan het begin van het onderzoek,
vanaf dag -4 (waarbij de metformine-dosis op dag 2 hervat wordt). Deze
uitwassing wordt aan het einde van de behandelingsperiode herhaald, vanaf dag
24 in deel A en dag 32 in deel B.

Tijdens deel A van het onderzoek (tot maximaal 126 dagen in totaal, inclusief
screening) hebben proefpersonen in totaal 6 onderzoeksbezoeken, 6
overnachtingen in het ziekenhuis en krijgen ze 10 MRS-scans in totaal, naast
bijkomende beoordelingen en afname van bloedmonsters. In deel B nemen
proefpersonen ongeveer 133 dagen deel aan het onderzoek en zullen ze in totaal
7 onderzoeksbezoeken afleggen (waaronder 2 contacten op afstand), 6
overnachtingen in het ziekenhuis hebben en krijgen ze 8 MRS-scans in totaal,
naast bijkomende beoordelingen en afname van bloedmonsters. De duur van de
MRS-scans is ongeveer 40 minuten, met uitzondering van de scans bij de baseline
en bij het eind van de behandeling die gebruikt worden voor de beoordeling van
de levervetten (alleen deel B), die dan langer zijn en tot 1 uur en 45 minuten
kunnen duren. Proefpersonen krijgen ook de mogelijkheid om te overnachten
voorafgaand aan de onderzoeksbezoeken, als dit voor hen makkelijker is.

Van dag -2 tot dag 1 (en opnieuw op dag 8 tot dag 15, dag 27 tot dag 29 [deel
A] en dag 34 tot dag 36 [deel B]) worden proefpersonen gevraagd om een
ontlastingmonster mee te brengen voor microbioomonderzoek. Dit onderdeel van
het onderzoek is optioneel.

Op dag -3 worden proefpersonen in beide delen van het onderzoek voor 3 nachten
opgenomen op de klinische afdeling, ondergaan ze de eerste
veiligheidsbeoordelingen en worden ze getraind in het SC toedienen van
injecties. Op dag -3 en dag -2 krijgen proefpersonen gestandaardiseerde stevige
maaltijden (uitgebalanceerd met betrekking tot het gehalte aan
voedingsstoffen, maar niet beperkt in calorieën) voor het ontbijt, middagmaal
en avondeten en wordt van hen verwacht dat ze de gehele maaltijd opeten en zich
onthouden van het eten van bijkomende maaltijden tijdens deze periode. Op de
avond van dag -2 krijgen proefpersonen een baseline bloedtest op 2H-glucose
voorafgaand aan de consumptie van gedeutereerd water (2H2O), verdeeld in twee
aliquoten en met een interval van 4 uur. Proefpersonen moeten *s nachts
gedurende 14 uur vasten (met uitzondering van het drinken van gedeutereerd
water).

Op dag -1 krijgen proefpersonen een baseline MRS-scan om het levervolume en
glycogeen te meten (en alleen in deel B levervetten) en worden bloedmonsters
afgenomen op 2H-glucose en voor de baselinebeoordelingen, voorafgaand aan het
ondergaan van een gestandaardiseerde tolerantietest met gemengde maaltijden
(MMTT). De MMTT bestaat uit een vloeibare maaltijd (400 ml Ensure Plus
milkshake) (op tijdstip [T] = 0). Er wordt vervolgens bloed afgenomen op
specifieke tijdstippen om de glucoseniveaus te meten. In deel A, op T = 4 uur
na de MMTT, wordt de MRS-scan herhaald om het levervolume en glycogeen te
meten. Gedurende de rest van de dag worden seriële MRS-scans uitgevoerd en
worden bloedmonsters afgenomen op T = 9 en 14 uur enkrijgen de proefpersonen
gestandaardiseerde stevige maaltijden als middagmaal en avondeten. In deel B
wordt de MRS-scan herhaald om het levervolume, de levervetten en het glycogeen
te meten op T= 5 uur na de MMTT. Een volgende MRS-scan wordt uitgevoerd en
bloedmonsters worden afgenomen op T = 14 uur en
proefpersonen krijgen gestandaardiseerde stevige maaltijden als middagmaal en
avondeten.

Op de ochtend van dag 1, na *s nachts minstens 14 uur gevast te hebben, krijgen
proefpersonen een laatste MRS-scan (T = 24 uur) en worden bloedmonsters
afgenomen. Op dag -1 of dag 1 worden de geschiktheidscriteria gecontroleerd (de
laatste geschiktheidscontrole kan op eender welk moment van dag -3 tot dag 1
plaatsvinden) en worden de proefpersonen gerandomiseerd naar het
onderzoeksmiddel (MEDI0382 of placebo in deel A of MEDI0382, placebo of
liraglutide in deel B).

Na de veiligheidsmaatregelen voorafgaand aan de dosis krijgen de proefpersonen
hun eerste dosis onderzoeksmiddel middels een SC injectie en worden ze
ontslagen uit de klinische afdeling, met voldoende voorraad onderzoeksmiddel om
zichzelf eenmaal daags thuis een SC injectie toe te dienen.

In deel A komen proefpersonen aan een wekelijks interval (op dag 8 en dag 15)
terug voor een poliklinisch bezoek voor veiligheidsbeoordelingen en voor
optitratie van de dosis tot een dosis van 300 *g MEDI0382 is bereikt in deel A.
Proefpersonen krijgen bij elk poliklinisch bezoek voldoende voorraad van het
onderzoeksmiddel.

Op dag 26 worden proefpersonen opnieuw voor 3 nachten opgenomen op de klinische
afdeling en krijgen tijdens deze periode, zoals eerder, gestandaardiseerde
stevige maaltijden. Op de avond van dag 27 moeten proefpersonen vasten en
krijgen ze *s nachts 2 keer 2H2O water om te drinken. Op dag 28 krijgen
proefpersonen, na een MRS-scan en afname van bloedmonsters, een SC dosis
onderzoeksmiddel en ondergaan ze een MMTT, zoals eerder, op T=0 en worden
seriële MRS-scans uitgevoerd en bloedmonsters afgenomen op T = 4, 9, en 14 uur.
Op dag 29, na *s nachts gevast te hebben, wordt een laatste MRS-scan gemaakt,
samen met een bloedtest op T = 24 uur.

In deel B komen proefpersonen terug voor een poliklinisch bezoek op dag 8 voor
veiligheidsbeoordelingen, optitratie van de dosis en krijgen ze voldoende
voorraad van het onderzoeksmiddel. Op dag 14/15 en 21/22 wordt op afstand
contact gelegd voor advies met betrekking tot verdere optitratie, indien nodig,
en voor het registreren van bijwerkingen/ernstige bijwerkingen (SAE*s) en
informatie over gelijktijdige medicatie.

Op dag 33 worden proefpersonen opnieuw voor 3 nachten opgenomen op de klinische
afdeling en krijgen tijdens deze periode, zoals eerder, gestandaardiseerde
stevige maaltijden. Op de avond van dag 34 moeten proefpersonen vasten en
krijgen ze *s nachts 2 keer 2H2O water om te drinken. Op dag 35 krijgen
proefpersonen, na een MRS-scan en afname van bloedmonsters, een SC dosis van
het onderzoeksmiddel en ondergaan ze een MMTT, zoals eerder, op T=0 en worden
seriële MRS-scans uitgevoerd en bloedmonsters afgenomen op T = 5 en 14 uur. Op
dag 36, na *s nachts gevast te hebben, wordt een laatste MRS-scan gemaakt,
samen met een bloedtest op T = 24 uur.

Een opvolgingsbezoek zal 28 dagen na de laatste dosis onderzoeksmiddel
plaatsvinden voor veiligheidsbeoordelingen.

Na een screeningperiode van maximaal 60 dagen worden proefpersonen als volgt gerandomiseerd naar ofwel eenmaal daags SC injectie van MEDI0382, placebo of open-label liraglutide in de ochtend: > MEDI0382 50 >g gedurende 7 dagen, gevolgd door 100 >g gedurende 7 dagen, gevolgd door 200 >g gedurende 7 dagen, gevolgd door 300 >g gedurende 14 dagen (N = 10) > Placebo gedurende 35 dagen (N = 10) > Open-label liraglutide 0,6 mg gedurende 7 dagen, gevolgd door 1,2 mg gedurende 7 dagen, gevolgd door 1,8 mg gedurende 21 dagen (N = 10)

Als een patiënt deelneemt aan dit onderzoek betekent dat niet dat zijn/haar
T2DM beter zal worden, maar het helpt MedImmune de onderzoeksvraag/-vragen te
beantwoorden. Aangezien de duur van de behandeling in dit onderzoek zeer kort
is, is het niet waarschijnlijk dat de patiënt veel verbetering in zijn/haar
aandoening zal ervaren. De patiënt zal bijdragen tot meer kennis en in de
toekomst patiënten met T2DM helpen.

Nadelen van deelname aan het onderzoek kunnen bestaan uit het volgende:
- mogelijke bijwerkingen van het onderzoeksgeneesmiddel;
- mogelijke bijwerkingen/ongemakken van de beoordelingen in het onderzoek.

Deelname aan het onderzoek betekent ook:
- dat de patiënt meer tijd zal verliezen;
- een aanvullende of verlengde ziekenhuisopname;
- (aanvullend) onderzoek;
- dat de patiënt afspraken zal hebben waaraan hij/zij zich moet houden;