Poortwachtklierprocedure bij patiënten met slokdarmkanker in een vroeg stadium met lymfekliermetastasen: SNAP-IV studie

De incidentie van adenocarcinomen van de slokdarm neemt toe in de Westerse
wereld. Slokdarmadenocarcinoom ontwikkelt zich vanuit Barrett epitheel van de
slokdarm door een geleidelijke transitie van het normale plaveiselcelepitheel,
naar intestinale metaplasie, vervolgens laag- en hooggradige dysplasie tot
uiteindelijk invasieve kanker. Om deze reden ondergaan patiënten met een
Barrett slokdarm regelmatig een gastroscopie (endoscopische surveillance).
Surveillance met biopsie protocollen en additionele ontwikkelingen van nieuwe
endoscopen hebben geleid tot een verhoogde detectie van slokdarmadenocarcinoom
in een vroeg stadium.
Patiënten met een submucosaal slokdarmadenocarcinoom worden wereldwijd
chirurgisch behandeld omdat het risico op lymfekliermetastasen hoog wordt
geacht. Het risico op lymfekliermetastasen in submucosale
slokdarmadenocarcinoom hangt af van verschillende histopathologische kenmerken,
zoals tumor infiltratie diepte, aanwezigheid van lymfangio-invasie, en tumor
differentiatie graad. Op basis van deze histopathologische kenmerken, zijn
submucosale slokdarmadenocarcinomen in te delen in twee risicogroepen. Als het
om een laag-risico T1b slokdarmadenocarinoom gaat (dat wil zeggen
oppervlakkige submucosale invasie <500µm, niet slecht gedifferentieerd, en
afwezigheid van lymfangio-invasie), wordt een endoscopische resectie als een
curatieve behandeling beschouwd, aangezien de kans op lymfogene metastasering
zeer klein is (<2%). De lange termijn uitkomsten voor endoscopische behandelde
patiënten met een laag-risico T1b slokdarmadenocarcinoom zijn uitstekend met
gerapporteerde ziektevrije overleving en totale overleving van respectievelijk
84% en 8$5 na 5 jaar follow-up. In het geval van een hoog-risico T1b
slokdarmadenocarcinoom (dat wil zeggen diepe submucosale invasie >500µm,
slechte differentiatie en/of lymfangio-invasie), wordt het risico op
lymfekliermetastasen aanzienlijk geacht en is de standaard behandeling een
slokdarmresectie met buismaagreconstructie indien de klinische conditie van
patiënt dit toelaat. Bij patiënten met een hoog-risico T1b
slokdarmadenocarcinoom die chirurgisch behandeld zijn, zijn de 5-jaars
ziektevrije overleving en totale overleving respectievelijk 78-89% en 68-70%.
Een slokdarmresectie is echter een invasieve operatie geassocieerd met
significante morbiditeit (tot 45%), mortaliteit (2-4%) en verminderde kwaliteit
van leven postoperatief.
Daarom onderzoekt onze studiegroep stapsgewijs een nieuw, minder
invasief en slokdarmbesparend behandelalgoritme voor patiënten met een
hoog-risico T1b slokdarmadenocarcinoom, bestaande uit een endoscopische
radicale (R0) resectie van de tumor, in combinatie met een selectieve
lymfeklierdissectie door middel van een schildwachtklierprocedure. Dit nieuwe
behandelalgoritme kan van groot belang zijn voor de behandeling van vroege
vormen slokdarmkanker, omdat dit een patiëntgerichte behandeling is en mogelijk
leidt tot minder morbiditeit, mortaliteit en een verbeterde kwaliteit van leven
postoperatief in vergelijking met de standaardbehandeling door het minder
invasieve karakter van de procedure. Daarnaast blijft het maagdarmkanaal
intact.
De schildwachtklierprocedure is een concept dat reeds uitgebreid wordt
toegepast in de behandeling van borstkanker en melanomen. Een schildwachtklier
is de eerste lymfeklier waarop een tumor draineert. Om de schildwachtklieren te
identificeren wordt een radioactieve tracer rondom de tumor of rondom het
resectielitteken van een endoscopische resectie geïnjecteerd. Macrofagen in de
schildwachtklier absorberen de radioactieve deeltjes en middels een
SPECT/CT-scan kan de radioactiviteit in beeld worden gebracht en is detectie
van de schildwachtklieren mogelijk. Deze scan dient als gids voor de chirurg
tijdens de operatie om met de gamma probe schildwachtklieren te identificeren
en te verwijderen.
Histologische evaluatie van de schildwachtklieren laat zien of er
sprake van tumorcellen. Aangenomen wordt dat de histologische evaluatie van de
schildwachtklier de status van de daaropvolgende lymfeklieren voorspelt. De
uitgebreidheid van de lymfeklierdissectie kan dan worden bepaald op basis van
de status van de schildwachtklieren. In het geval van tumor negatieve
schildwachtklieren dan kan de uitgebreidheid van de lymfeklierdissectie
mogelijk geminimaliseerd worden. Verschillende studies hebben laten zien dat
een schildwachtklierprocedure toepasbaar is bij slokdarmadenocarcinoom en
geassocieerd is met hoge detectie en accuratesse rates (88-100% en 78-100%,
respectievelijk) en een hoge sensitiviteit (78-100%). Voor vroege vormen van
slokdarmkanker (T1) zijn de beste resultaten beschreven. Patiënten met tumoren
in een verder gevorderd stadium zijn geen geschikte kandidaten, omdat de tumor
en eventuele neo-adjuvante therapie de lymfevaten al teveel schade hebben
toegebracht.
De huidige studie volgt logischerwijs op onderzoek dat eerder door ons
is uitgevoerd. Preklinische studies laten zien dat scopische
lymfeklierdissectie toepasbaar is in menselijke kadavers en veilig in een
dierproefstudie met varkens. Het concept van een scopische lymfeklierdissectie
is onderzocht in een pilotstudie bij patiënten met een reeds geplande
slokdarmresectie met buismaagreconstructie. Hierbij werd een mediaan van 30
lymfeklieren verwijderd, wat vergelijkbaar is met het aantal verwijderde
lymfeklieren tijdens de standaardbehandeling. Er werden aan het eind van de
lymfeklierresectie echter wel tekenen van ischemie van de slokdarm gezien. Dit
kan betekenen dat een uitgebreide lymfeklierresectie zonder daaropvolgende
slokdarmresectie bij patiënten niet zo veilig is als verondersteld op basis van
data van onze dierproefstudie. Dit komt mogelijk door beschadiging van de
vasculatuur van de slokdarm. Idealiter wordt een beperkte lymfeklierresectie
uitgevoerd en worden alleen de relevante lymfeklieren verwijderd om zo de
bloedvaten van de slokdarm zo min mogelijk te beschadigen. Om deze lymfeklieren
te identificeren hebben wij het gebruik van de schildwachtklierprocedure
onderzocht.
Een recente studie van onze onderzoeksgroep heeft de toepasbaarheid en
accuraatheid van de schildwachtklierprocedure met behulp van
CT-lymfoscintigrafie gecombineerd met per-operatieve gamma probe onderzocht in
5 patiënten met een hoog-risico T1b slokdarmadenocarcinoom en geplande
slokdarmresectie met buismaagreconstructie. In deze patiënten werd door middel
van endoscopie een radioactieve stof geïnjecteerd in de submucosa rondom het
endoscopische resectielitteken. In alle patiënten konden de schildwachtklieren
geïdentificeerd en verwijderd worden (mediaan van 4 schildwachtklieren).
Echter, bij histologische evaluatie bleek 1 lymfeklier uit het peritumorale
gebied, welke niet geïdentificeerd was als schildwachtklier, tumorcellen te
bevatten. Door de grote hoeveelheid radioactieve tracer op de injectieplek
rondom het resectielitteken, is het lastig om de schildwachtklieren te
identificeren die rondom de tumor liggen; dit wordt ook wel het *shine-through*
effect genoemd.
Daarom wordt aanvullend indocyanine groen (ICG) geïnjecteerd rondom de
tumor of het resectielitteken. ICG is een tricarbocyanine kleurstof, die reeds
wordt toegepast voor onderzoek op het gebeid van de lever, retinale angiografie
en cardiovasculaire functie onderzoeken. Het is een niet specifiek contrast
agens, geschikt om het bloed- en lymfevaten stelsel te onderzoeken. ICG bindt
aan plasma eiwitten en eiwitgebonden ICG zendt licht uit op een golflengte van
830 nanometer als het wordt beschenen met near-infrared (NIR) licht. Dit kan
worden gevisualiseerd tijdens de operatie met een NIR camera waardoor de
lymfeklieren in met name het peritumorale gebied gevisualiseerd kunnen worden.
Het combineren van deze twee technieken (scintigrafie plus ICG/NIR) om
schildwachtklieren te identificeren heeft veelbelovende resultat

Het doel van deze studie is het valideren van de accuraatheid van de
schildwachtklierprocedure (lymfoscintigrafie met radioactieve tracer en
near-infrarood technologie met indocyanine groen) voor het detecteren van
tumorpositieve lymfeklieren in patiënten met een vroege vorm van
slokdarmadenocarcinoom met regionale lymfeklierbetrokkenheid (klinische
stadiëring als T1N1).

In deze multicenter, prospectieve pilotstudie willen we maximaal 5 patiënten
includeren met een vroege vorm van slokdarmadenocarcinoom en verdenking op
regionale lymfekliermetastasen, klinische stadiëring als T1N1.

Patiënten zullen een schildwachtklierprocedure ondergaan. De dag voorafgaand aan de schildwachtklierprocedure zullen patiënten een endoscopie ondergaan voor submucosale injectie van de radioactieve stof (technetium) en indocyanine groen in vier kwadranten rondom de tumor of het endoscopische resectielitteken. Na injectie van de radioactieve stof en kleurstof zal een lymfoscintigrafie en SPECT/CT vervaardigd worden, welke de locatie van de schildwachtklieren zal laten zien en dus dient als gids voor de chirurg tijdens de schildwachtklierprocedure. Tijdens de operatie zullen de schildwachtklieren gedetecteerd worden met behulp van een laparoscopische gamma probe en een laparoscopische near-infrared camera, gevolgd door een selectieve, schildwachtklier geleide, lymfeklierdissectie. Na de schildwachtklierprocedure wordt een lymfeklierdissectie en slokdarmresectie met buismaagoperatie uitgevoerd (standaardbehandeling).

De geïncludeerde patiënten hebben geen enkel direct voordeel van deelname aan
deze studie, behoudens dat zij bijdragen aan het ontwikkelen van een nieuwe,
minder invasieve en slokdarmbesparende behandeling voor vroege vormen van
slokdarmadenocarcinoom en daarmee mogelijk patiënten met slokdarmkanker in de
toekomst helpen.
De schildwachtklierprocedure wordt uitgebreid toegepast in de
behandeling van borstkanker en melanomen. Mogelijke risico*s van de
schildwachtklierprocedure zijn een allergische reactie op de radioactieve stof
en bijbehorende hulpstoffen. Echter, in voorgaande feasibility studies
ontwikkelde geen van de in totaal 10 geïncludeerde patiënten een allergische
reactie. Patiënten zullen blootgesteld worden aan radioactieve straling vanwege
de lymfoscintigrafie en SPECT/CT. Additionele blootstelling aan straling kan
mogelijk leiden tot een minimaal verhoogd risico op het ontwikkelen van kanker.
Echter, de hoeveelheid extra stralingsbelasting in deze studie is laag en
daarmee het geassocieerde risico acceptabel. De mogelijke risico*s van
endoscopie zijn verwaarloosbaar.
Het resultaat van de chirurgische procedure zal niet verschillen van de
dagelijkse klinische praktijk: er zullen geen extra incisies gemaakt worden en
het oncologische resultaat zal hetzelfde zijn als bij de standaardbehandeling.
De proceduretijd van de operatie zal iets langer zijn. We schatten dat de
operatie tot maximaal 60 minuten langer zal duren in vergelijking tot een
operatie zonder schildwachtklierprocedure.