Een gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd, in parallelle groepen uitgevoerd onderzoek met twee cohorten naar de werkzaamheid van CAD106 en CNP520 bij proefpersonen met een risico op optreden van de eerste klinische symptomen van de ziekte van Alzheimer.

Inclusiecriteria pre-screeningsfase en follow-up na vrijgave van genetische
informatie1. Schriftelijke geïnformeerde toestemming (geïnformeerde toestemming
nr. 1) dient verkregen te zijn voordat er eventuele onderzoeken of
beoordelingen plaatsvinden; hieronder valt ook toestemming om het APOE-genotype
te weten te komen.
2. Mannelijk of vrouwelijk, leeftijd 60 t/m 75 jaar, op het moment dat het
geïnformeerde toestemmingsformulier wordt ondertekend.
a. Als ongeveer 20% van het totaal aantal deelnemende proefpersonen is
gerandomiseerd op leeftiid 60-64 jaar, zal voor deze leeftijdsgroep een
beperking gelden.
3. Vrouwen moeten beschouwd worden als postmenopauzaal en niet in de vruchtbare
leeftijd. Voor proefpersonen die doorgaan naar de screeningsfase zal
bevestiging hiervan worden verkregen.
4. Totale score op de Mini-Mental State Examination (MMSE) * 24 (kan ook zijn
gebaseerd op een gedocumenteerde MMSE score in de afgleopen 3 maanden
voorafgaand aan de pre-screening).
5. Psycholgisch in staat zijn APOE genotype informatie te ontvangen op basis
van de beoordelingsschalen voorafgaand aan het vrijgeven van de informatie:
a. Totale score op de geriatrische depressieschaal (GDS korte vorm) *6.
Als de score tussen 7 t/m 10 ligt, kan de proefpersoon alleen in het onderzoek
worden opgenomen op basis van het oordeel van de onderzoeker na beoordeling van
met name de scores op de volgende vragen:
i. Vraag 3: *Hebt u het gevoel dat uw leven leeg is?*
ii. Vraag 6: *Bent u bang dat u iets naars zal overkomen?*
iii. Vraag 12: *Voelt u zich nogal waardeloos op het ogenblik?*
iv. Vraag 14: *Hebt u het gevoel dat uw situatie hopeloos is?*
b. Totale score op de zes items tellende Subset Inventory van de STAI-AD * 17.
Als de score 18 or 19 is, kan de proefpersoon alleen in het onderzoek worden
opgenomen op basis van het oordeel van de onderzoeker.
6. De proefpersoon kan de taal vloeiend spreken en lezen waarin de assessments
worden afgenomen (bv. ten minste 6 jaar reguliere scholing afgemaakt of
langdurig een baan gehad).
7. De proefpersoon is bereid voor de screenings- en behandelfase een
onderzoekspartner te hebben.
Inclusiecriteria voor screenings- en behandelfasePatiënten die in aanmerking
komen voor opname in het onderzoek dienen voorafgaand aan randomisatie aan alle
volgende criteria te voldoen:
1. Schriftelijke toestemming #2 voor deelname aan de screenings- en
behandelfasen (proefpersoon moet nog steeds 60-75 jaar zijn op moment van
screening en tekenen ICF #2; respectievelijk 65-75 na het bereiken van 20% van
het maximale in de jongere groep van 60-64) .
2. Nog steeds voldoen aan alle criteria voor deelname van de pre-screeningsfase
en de follow-up na vrijgave van de genetische informatie, vast te stellen door
de onderzoeker na het doornemen van het medisch dossier.
3. Homozygoot APOE4-genotype.
4. Geen cognitieve problemen, zoals te bepalen door:
* op moment van screening een score van 85 of hoger op de RBANS delayed memory
index
EN
* een globale CDR-score van 0
met twee uitzonderingen:
­ Als de score op de RBANS delayed memory index tussen de 70 t/m 84 ligt EN de
globale CDR-score = 0, mag de proefpersoon blijven deelnemen, maar UITSLUITEND
als de onderzoeker na het doornemen van de criteria voor MCI/dementie van
oordeel is dat de cognitieve vaardigheden intact zijn.
­ Als de globale CDR-score = 0,5 EN de score op de RBANS delayed memory index
85 is of hoger, mag de proefpersoon blijven deelnemen, maar UITSLUITEND als de
onderzoeker na het doornemen van de criteria voor MCI/dementie van oordeel is
dat de cognitieve vaardigheden intact zijn.
5. Vrouwen moeten beschouwd worden als postmenopauzaal en niet in de vruchtbare
leeftijd, d.w.z. ze hebben 12 maanden natuurlijke (spontane) amenorroe met een
passend klinisch profiel gehad (bv. passend bij de leeftijd, vasomotorische
symptomen), of ten minste zes weken voor de amyloïd PET Scan een chirurgische
bilaterale oöforectomie (met of zonder hysterectomie), een totale hysterectomie
of tubaligatie hebben ondergaan.
Andere in het protocol beschreven inclusie cirteria kunnen van toepassing zijn.
*p
*`

Exclusiecriteria pre-screeningsfase en follow-up na vrijgave van genetische
informatie1. Eventuele invaliditeit waardoor de proefpersonen niet aan alle
onderzoeksvereisten kunnen voldoen (bv. blindheid, doofheid, ernstige
taalproblemen).
2. Huidige medische of neurologische aandoening die van invloed zou kunnen zijn
op de cognitie of op de uitvoering van cognitieve taken.
3. Gevorderde, ernstig progressieve of instabiele ziekte die de veiligheid,
verdraagbaarheid en onderzoeksbeoordelingen kunnen beïnvloeden of die ervoor
kan zorgen dat de proefpersoon een specifiek hoger risico loopt.
4. Proefpersonen met een voorgeschiedenis van een maligniteit van een
orgaansysteem, behandeld of onbehandeld, in de afgelopen 60 maanden, ongeacht
de aanwezigheid van aanwijzingen voor plaatselijk recidief of metastasen.
Gelokaliseerde, niet-maligne tumoren waarvoor geen systemische chemo- of
radiotherapie vereist is, gelokaliseerd basaalcel- of plaveiselcelcarcinoom van
de huid, in situ baarmoederhalskanker, gelokaliseerd vulvaire carcinoom en
gelokaliseerd prostaat carcinoom zonder progressie in de afgelopen twee jaar
zijn echter wel toegestaan.
5. Voorgeschiedenis van overgevoeligheid voor een van de
onderzoeksgeneesmiddelen of hulpstoffen of adjuvantia hiervan, of voor
geneesmiddelen uit vergelijkbare chemische klassen.
6. Indicatie voor of op dit moment behandeling met cholinesteraseremmers
(ChEI's) en/of een andere behandeling voor de ziekte van Alzheimer (bv.
memantine).
7. Contra-indicatie of intolerantie voor MRI- of PET-scans.Exclusiecriteria
voor screenings- en behandelfase
Patiënten die voorafgaand aan randomisatie aan een of meer van de volgende
criteria voldoen, worden van het onderzoek uitgesloten.
Proefpersonen die voorafgaand aan randomisatie aan één of meer exclusiecriteria
voldoen vanwege een tijdelijke toestand, of door het gebruik van een
behandeling die in een specifiek tijdsvenster moet worden gegeven, kunnen in
een later stadium nogmaals worden gescreend:
1. Centraal beoordeelde MRI-scan van de hersenen waarop resultaten te zien zijn
die niet gerelateerd zijn aan de ziekte van Alzheimer en die, volgens de
onderzoeker, een belangrijke oorzaak zouden kunnen zijn van toekomstig
cognitief verval, die een risico zouden kunnen vormen voor de proefpersoon, of
die een belemmering kunnen vormen voor een bevredigende beoordeling door middel
van MRI voor veiligheidstoezicht
.
Bovendien alleen voor cohort I (CAD 106), aanwijzingen voor amyloïdgerelateerde
afwijkingen op MRI-scans door afzetting van hemosiderine of microbloedingen
(ARIA-H), blijkend uit:
* Meer dan vier microbloedingen in de hersenen (gedefinieerd als bloedingen met
een diameter * 10 mm op T2*-sequentie) ongeacht de anatomische locatie
* Eén enkel gebied van oppervlakkige siderose van het CZS of aanwijzingen voor
een eerder opgetreden macrobloeding in de hersenen (> 10 mm diameter)
2. "Ja" als antwoord op vraag vier of vijf in het gedeelte over suïcidale
gedachten van de C-SSRS als deze gedachten in de afgelopen zes maanden zijn
voorgekomen, of "ja" op één of meer vragen in het gedeelte over suïcidaal
gedrag, behalve over "niet-suïcidale zelfverwonding" (deze vraag komt ook voor
in het gedeelte over suïcidaal gedrag) als dit gedrag in de twee jaar
voorafgaand aan screening is voorgekomen.
3. Positieve uitslag bij drugs-/geneesmiddelentest tijdens screening als dit
volgens de onderzoeker komt door drugsmisbruik. Proefpersonen die positief
testen maar bij wie men denkt dat dit niet te maken heeft met drugsmisbruik
(bv. aanwezigheid van geneesmiddelen op recept in urine zonder aanwijzingen
voor misbruik van geneesmiddelen op recept) kunnen één keer opnieuw worden
gescreend.
4. Significant afwijkende laboratoriumuitslagen bij screening zoals beschreven
in appendix 13.4 of die voldoen aan de waarschuwingswaarde voor uitsluiting die
in de laboratoriumhandleiding zijn aangegeven. Als de onderzoeker van mening is
dat een afwijkend resultaat het gevolg is van een tijdelijke toestand kan de
laboratoriumtest één keer worden herhaald.
5. Klinisch significante actieve infectie die niet binnen 2 weken voor de
eerste dosering is opgelost
6. Actuele klinisch significante resultaten van ecg (bv. aanhoudende
ventrikeltachycardie, significant tweede- of derdegraads atrioventriculair blok
zonder pacemaker, lange QT-syndroom).
7. Gebruik van andere experimentele geneesmiddelen voorafgaand aan screening
totdat:
* de bloedconcentratie weer terug is op de uitgangswaarde (of onder de
serologische drempelwaarde) voor biologische geneesmiddelen, bv. monoklonale
antilichamen of antilichamen die zijn opgewekt door actieve immunotherapie; of
* Binnen 30 dagen of 5 halfwaardetijden, al naar gelang wat het langst is voor
monoklonale antilichamen of kleine moleculen bv. BACE-1-remmers.
8. Behandeling in de vier weken voorafgaand aan randomisatie met een
geneesmiddel of behandeling waarvan bekend is dat het een zeer toxische werking
kan hebben op orgaansystemen, d.w.z. geneesmiddelen waarvoor een specifiek
orgaan of lichaamsvocht periodiek nauwlettend onder observatie dient te worden
gehouden (bv. clozapine, tamoxifen).
9. Overtreden van de geldende beperkingen voor gelijktijdig gebruik van
geneesmiddelen beschreven in tabel 5-3.
10. Donatie of verlies van 400 ml of meer bloed binnen 8 weken voorafgaand aan
de screening van bloedafname en/of lumbale punctie indien van toepassing .
11. Eerdere of geplande blootstelling aan straling voor nucleaire geneeskunde
die ertoe leidt dat na de geplande PET-scans voor het onderzoek de dosis voor
de maximaal aanvaardbare blootstelling in het betreffende land wordt
overschrede of allergie voor lage doseringen fluoriserende radioligands.
12. Alleen voor Cohort II: Patienten met depigmenterende of hypopigmenterende
omstandigheden of chronische urticaria in het afgelopen jaar.
13. Alleen voor Cohort I: Patienten die een orgaan transplantatie of stamcel
transplantatie hebben ondergaan.
Exclusiecriteria voor deelname aan de afname van cerebrospinale vloeistof voor
biomarker-onderzoek:
14. Contra-indicatie voor lumbale punctie, bv. laag trombocytenaantal,
afwijkende 'international normalized ratio' van de protrombine- tijd (PT-INR),
eerder een lumbaal-spinale operatie hebben ondergaan (met uitzondering van
microdiscectomie of laminectomie op één niveau), tekenen of symptomen van
verhoogde intracraniële druk, misvormingen van de wervelkolom of andere
aandoeningen.
Andere in het protocol beschreven exclusie cirteria kunnen van toepassing
zijn.tralenbe