In dit onderzoek willen wij uitzoeken hoe veilig en werkzaam het nieuwe middel LNP023 is. Ook willen wij onderzoeken welke dosering van LNP023 het beste werkt bij patiënten met IgA nefropathie Er worden 3 doseringen (*sterktes*) van LNP023…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Nefropathieën
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Het evalueren van de dosis-responsrelatie van LNP023 op de reductie in
proteïnurie versus placebo na 90 dagen behandeling bij patiënten met IgA
nefropathie.
Secundaire uitkomstmaten
- Het evalueren van de veiligheid en verdraagbaarheid van LNP023;
- Het beoordelen van het effect van LNP023 op de nierfunctie tot 90 dagen na de
start van de behandeling (Deel 1 en Deel 2 wordt gecombineerd);
- Het beoordelen van de farmacokinetiek van LNP023;
- Het beoordelen van het effect van LNP023 op de alternatieve complementroute;
- Het schatten van de laagste dosis die maximale vermindering van proteïnurie
biedt;
- Het beoordelen van het effect van LNP023 op de nierfunctie tot 180 dagen na
de start van de behandeling (alleen in deel 2).
Achtergrond van het onderzoek
Antilichamen behoren tot het afweersysteem van het lichaam. Het afweersysteem
moet het lichaam beschermen tegen organismen die het lichaam binnen kunnen
dringen, zoals bacteriën, virussen. Als het afweersysteem een vreemde stof
(bijvoorbeeld een bacterie) herkent, gaat het antilichamen vormen tegen deze
stof. Dit gebeurt om het lichaam te verdedigen.
Bij een IgA nieraandoening zijn IgA (immunoglobuline A) antilichamen ook
terecht gekomen in de nieren. Hierdoor is een ontstekingsreactie veroorzaakt in
de nierfilters. Dit leidt onder andere tot het verlies van eiwit via de urine.
Als een belangrijk onderdeel van het afweersysteem van het lichaam te actief
wordt, kunnen daardoor ziekten ontstaan zoals IgA nefropathie. LNP023 remt de
werking van dit onderdeel van het afweersysteem. Daardoor kan de ziekte minder
actief worden en kunnen de verschijnselen minder ernstig worden. Zo kan
bijvoorbeeld de hoeveelheid eiwit die met de urine uit het lichaam verdwijnt
aanzienlijk minder worden.
LNP023 is door de Nederlandse overheid nog niet goedgekeurd (*geregistreerd*)
als geneesmiddel. Artsen mogen het middel nog niet voorschrijven. Voor
registratie is onderzoek bij patiënten nodig. Tot nu toe zijn ongeveer 78
gezonde proefpersonen in een onderzoek behandeld met LNP023.
Doel van het onderzoek
In dit onderzoek willen wij uitzoeken hoe veilig en werkzaam het nieuwe middel
LNP023 is. Ook willen wij onderzoeken welke dosering van LNP023 het beste werkt
bij patiënten met IgA nefropathie Er worden 3 doseringen (*sterktes*) van
LNP023 onderzocht in deel 1 van dit onderzoek. De onderzoeksuitslagen van deze
3 doseringen worden vergeleken met die van een placebo om er zeker van te zijn
dat eventuele veranderingen die u bemerkt geen toeval zijn. Een placebo ziet
eruit als LNP023, maar bevat geen werkzame stof. LNP023 en placebo noemen wij
de onderzoeksmedicatie.
Onderzoeksopzet
Dit is een adaptieve, naadloos gerandomiseerde, dubbelblinde,
placebo-gecontroleerde, onderzoek met verschillende doseringen ter evaluatie
van de werkzaamheid en veiligheid LNP023 na 90 - 180 dagen van behandeling. In
deel 1 zullen IgAN-patiënten in 4 groepen (drie doses LNP023 (10mg, 50mg en
200mg b.i.d) of Placebo) worden gerandomiseerd. Aan het einde van Deel 1 zal er
een vooraf gespecificeerd tussentijdse analyse worden uitgevoerd om de initiële
respons op therapie te evalueren en het ontwerp van Deel 2 bepaald worden
volgens vooraf gedefinieerde regels. Het onderzoek kan gestopt worden vanwege
het niet behalen van de doelstellingen, of verder gegaan met enkele
ontwerpaanpassingen (vergroten van het aantal patiënten en toevoeging van een
dosisarm van ofwel 25mg ofwel 100mg b.i.d) voor de behandelingsfase van Deel 2.
Patienten in Deel 2 kunnen dus regandomiseerd worden naar placebo, 10mg, 50mg,
200mg en een 4e actieve dosering van 25mg of 100mg b.i.d. De DMC heeft na de
interim analyse van Deel 1 gekozen voor de 100mg dosering. De behandelduur
wordt verlengd naar 180 dagen in Deel 2 vergeleken met Deel 1 gedurende welke
effectiviteits en veiligheids gegevens verzameld worden. Gegevens tot ongeveer
de eerste 90 dagen behandeling uit Deel 1 en Deel 2 worden samengevoegd en
gebruikt voor de interim analyse van Deel 2 (IA2).
Onderzoeksproduct en/of interventie
LNP023 is beschikbaar als 5 mg, 25 mg, 100 mg en bijbehorende placebocapsules. b.i.d. Patiënten zullen worden gerandomiseerd naar 0 mg (overeenkomend Placebo), 10 mg, 50 mg of 200 mg b.i.d. in deel 1. Een dosis van 25mg of 100mg b.i.d zal aan deel 2 worden toegevoegd op basis van de resultaten van de interim analyse van deel 1. De DMC heeft na de interim analyse van Deel 1 gekozen voor de 100mg dosering.
Inschatting van belasting en risico
Deel 1 van het onderzoek duurt 7 tot 9 maanden. Deel 2 duurt 10 tot 12 maanden.
Het onderzoek begint met het geschiktheidsonderzoek en een inloopfase van 1 tot
3 maanden. Daarna is er een behandelperiode van ongeveer 3 maanden in deel 1 en
6 maanden in deel 2, waarin u de onderzoeksmedicatie gebruikt. Drie maanden na
de laatste toediening van de onderzoeksmedicatie is er een eindcontrole voor
het onderzoek.
Uitgaande van 10 tot 12 bezoeken zal de belasting als volgt zijn:
- Lichamelijk onderzoek: 6x in deel 1, 8x in deel 2
- ECG: 10x in deel 1, 11x in deel 2
- Vital signs: 14x
- Bloedonderzoek: 20x (max. 350 ml in totaal gedurende 9 mnd in deel 1 en 450ml
in totaal gedurende 12 maanden in deel 2)
- Zwangerschapstest (indien van toepassing): 6x in deel 1, 7x in deel 2
- Urineonderzoek: 10x in deel 1, 12x in deel 2
- 24 u urine verzameling: 8x in deel 1, 9x in deel 2
- Vragenlijsten invullen: 6x in deel 1, 8x in deel 2
- Vaccinatie (indien van toepassing): 1x
Optioneel:
- Farmacogenitiek (1x bloedafname)
Bijwerkingen van onderzoeksmedicatie en ongemakken onderzoeksprocedures.
Er is sprake van verboden co-medicatie.
Publiek
haaksbergweg 16
Amsterdam 1101 BX
NL
Wetenschappelijk
haaksbergweg 16
Amsterdam 1101 BX
NL
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
* Vrouwelijke en mannelijke patiënten 18 jaar of ouder met een door biopsie
geverifieerde IgA-nefropathie en waarbij het biopt binnen de voorgaande drie
jaar werd uitgevoerd. Indien het meest recente biopt ouder is dan 3 jaar dient
er een nieuw biopt genomen te worden.
* Patiënten moeten ten minste 35 kg wegen om deel te nemen aan het onderzoek en
moeten een body mass index (BMI) hebben van 15 - 38 kg / m2. BMI =
lichaamsgewicht (kg) / [lengte (m)] 2
* Gemeten glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) of geschatte GFR berekend met
behulp van de CKD-EPI-formule (of gemodificeerde MDRD formule met betrekking
tot etniciteit en lokale richtlijnen (Imai et al 2011)) *30 ml / min per 1,73 m2
* Eiwit/creatine verhouding in de urine (UPCR) *0.8 g/g (*90 mg/mmol) bepaald
uit ochtendurine of *0.75 g/24uur bepaald uit verzamelde 24 uurs urine tijdens
de screening en * 0,75 g / 24 uur bepaald uit verzamelde 24uurs urine na de
inloopperiode
* Vaccinatie tegen Neisseria meningitidis types A, C, Y en W-135 is minimaal 4
weken voorafgaand aan de eerste toediening met LNP023 vereist. Vaccinatie tegen
N. meningitidis type B, S. pneumoniae en H. influenzae dient te worden
uitgevoerd indien beschikbaar en aanvaardbaar door lokale regelgeving, ten
minste 4 weken voorafgaand aan de eerste toediening met LNP023
* Alle patiënten moeten gedurende ten minste 90 dagen vóór de toediening
ondersteunende zorg hebben gehad, waaronder een maximaal getolereerde dosis
ACEi- of ARB-therapie voor het individu, antihypertensieve therapie of
diuretica.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
* Aanwezigheid van sikkelvorming in *50% van de glomeruli bepaald op nierbiopsie
* Patiënten die eerder werden behandeld met immunosuppressiva zoals
cyclofosfamide, mycofenolaatmofetil (MMF) of mycofenolaat natrium,
cyclosporine, tacrolimus, sirolimus of systemische corticosteroïden binnen 90
dagen voorafgaand aan het starten van de dosering LNP023 / Placebo
* Alle getransplanteerde patiënten (elk orgaan, inclusief beenmerg)
* Geschiedenis van immunodeficiëntieziekten of een positief HIV (ELISA en
Western blot) testresultaat.
* Chronische infectie met hepatitis B (HBV) of hepatitis C (HCV). Een positieve
HBV-oppervlakte-antigeen (HBsAg) -test, of wanneer standaard volgens lokale
procedures, een positieve HBV-kernantigeentest een patiënt uitsluit.
Bij patiënten met een positieve HCV-antilichaamtest moeten HCV-RNA-niveaus
worden gemeten. Personen met positief (detecteerbaar) HCV-RNA moeten worden
uitgesloten
* Elke chirurgische of medische aandoening die de absorptie, distributie,
metabolisme of uitscheiding van geneesmiddelen aanzienlijk kan beïnvloeden of
die de patiënt in gevaar kan brengen in geval van deelname aan het onderzoek.
De onderzoeker dient deze beslissing te nemen met inachtneming van de medische
geschiedenis en / of klinische of laboratoriumgegevens waaronder:
* Een geschiedenis van invasieve infecties veroorzaakt door
ingekapselde organismen, b.v. meningococcus of pneumococcus
* Splenectomie
* IBD, maagzweren, ernstige gastro-intestinale stoornis inclusief
rectale bloeding;
* Ingrijpende maagdarmkanaalchirurgie zoals gastrectomie,
gastro-enterostomie of darmresectie;
* Pancreasletsel of pancreatitis;
* Leveraandoening of leverbeschadiging zoals bewezen door abnormale
leverfunctietests. ALT (SGPT), AST (SGOT), GGT, alkalische fosfatase en
serumbilirubine zullen worden getest.
* Elke enkele parameter van ALT, AST, GGT, alkalische fosfatase of
serumbilirubine mag de 2-voudige bovengrens van normaal (ULN) niet overschrijden
* Protrombinetijd / Internationaal genormaliseerd ratio (PT / INR)
moet binnen het referentiebereik van normale personen liggen
Bewijs van urinewegobstructie of moeilijkheden bij het ledigen van andere
urinewegaandoeningen dan IgAN die bij screening met hematurie worden
geassocieerd; [Indien nodig kunnen laboratoriumtests eenmalig worden herhaald
(zo snel mogelijk) voorafgaand aan randomisatie, om een laboratoriumfout uit te
sluiten]
* Zwangere of zogende (lacterende) vrouwen, waarbij zwangerschap wordt
gedefinieerd als de toestand van een vrouw na de conceptie en tot het einde van
de zwangerschap, bevestigd door een positieve humane choriongonadotrofine (hCG)
laboratoriumtest.
* Een geschiedenis van klinisch significante elektrocardiogram (ECG)
afwijkingen of een van de volgende ECG-afwijkingen bij screening of baseline:
* PR &> 200 msec
* QRS-complex > 120 msec
* QTcF > 450 msec (mannen)
* QTcF > 460 msec (vrouwen)
* Geschiedenis van familiair lang QT-syndroom of bekende familiegeschiedenis
van Torsades de Pointes
* Gebruik van middelen waarvan bekend is dat ze het QT-interval verlengen,
tenzij ze voor de duur van het onderzoek permanent kunnen worden gestaakt
* Geschiedenis van ernstige allergische reacties per onderzoekerbeslissing
* Vrouwelijke patiënten die zwanger zijn of borstvoeding geven, of van plan
zijn zwanger te worden tijdens de duur van het onderzoek
* Vrouwen in de vruchtbare leeftijd, gedefinieerd als alle vrouwen die
fysiologisch in staat zijn om zwanger te worden, tenzij ze effectieve
anticonceptiemethoden gebruiken vanaf de eerste dosering met LNP023 tot 1 week
na het stoppen van de onderzoeksmedicatie.
* Voorgeschiedenis van maligniteiten van elk orgaansysteem (anders dan
gelokaliseerd basaalcelcarcinoom van de huid of in situ baarmoederhalskanker),
behandeld of niet behandeld, in de afgelopen 5 jaar, ongeacht of er
aanwijzingen zijn voor lokaal recidief of metastasen
* Geschiedenis van elke metabolische aandoening van porfyrie
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2017-000891-27-NL |
| ClinicalTrials.gov | NCT03373461 |
| CCMO | NL65098.056.18 |