Co-primair (parallel getest voor non-inferioriteit):* Vergelijken van daprodustat met rhEPO op CV-veiligheid (non-inferioriteit)* Vergelijken van daprodustat met rhEPO op Hgb-werkzaamheid (non-inferioriteit)
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Nieraandoeningen (excl. nefropathieën)
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Co-primair (parallel getest voor non-inferioriteit):
* Tijd tot het eerste optreden van een bevestigd MACE (combinatie van
overlijden door alle oorzaken, niet-fataal MI en niet-fatale beroerte)
* Gemiddelde verandering in Hgb tussen de baseline en de EP (gemiddelde van
week 28 tot 52)
Secundaire uitkomstmaten
Tijd tot eerste optreden van een bevestigd:
-MACE
-ACE of een trombo-embolisch voorval (vasculaire toegang trombose, diepe
veneuze trombose of longembolie)
-MACE of een hospitalisatie voor hartfalen (HF)
Gemiddelde maandelijkse dosis IV ijzer (mg)/proefpersoon tot week 52
Veiligheid:
-Incidentie en ernst van bijwerkingen en ernstige bijwerkingen (SAE), waaronder
bijwerkingen van bijzonder belang
-Redenen voor stopzetting van de onderzoeksbehandeling
-Absolute waarden en veranderingen vanaf de baseline in de
laboratoriumparameters, bloeddruk en hartslag
Achtergrond van het onderzoek
Daprodustat (GSK1278863) is een hypoxie induceerbare factor prolyl
hydroxylaseremmer (HIF-PHI), die momenteel wordt onderzocht als behandeling
voor anemie geassocieerd met CKD voor zowel dialyseproefpersonen als
niet-dialyse (ND) proefpersonen, waar adequate veiligheid en werkzaamheid zijn
gedemonstreerd in klinische onderzoeken die tot 24 weken duren. Zowel
preklinische als klinische gegevens tonen aan dat daprodustat de productie van
erytropoëtine (EPO) stimuleert, wat leidt tot verhoogde erytropoëse en een
verhoging van Hgb-concentraties. Deze verhogingen in Hgb worden bereikt met
piekplasma EPO-blootstellingen die aanzienlijk lager zijn dan die die met rhEPO
werden geobserveerd.
Gebaseerd op het werkingsmechanisme om erytropoëse te stimuleren via inhibitie
van de HIP-prolyl hydroxylase-enzymen, wordt verondersteld dat daprodustat moet
worden geassocieerd met een lager aantal MACE's (Major Adverse Cardiovascular
Events) door Hgb te verhogen zonder de suprafysiologische EPO-concentraties die
met een rhEPO-behandeling worden geassocieerd. Zo worden verhogingen van de
bloeddruk en andere bijwerkingen van hoge EPO-niveaus mogelijk vermeden.
Een fase 2B klinisch onderzoek bij dialyseproefpersonen met anemie geassocieerd
met CKD, toonde aan dat daprodustat Hgb kan handhaven tot maximum 24 weken, met
minimale effecten op de EPO-concentratie in plasma. Een behandeling met
daprodustat gedurende maximum 24 weken toonde een bijwerkingprofiel (AE) dat
consistent is met de patiëntenpopulatie.
Dit Fase 3-onderzoek bij dialyseproefpersonen met anemie geassocieerd met CKD
zal de veiligheid en werkzaamheid evalueren van daprodustat, vergeleken met
rhEPO, de huidige standaardzorg, als co-primaire eindpunten, na een
overschakeling van ESA's. Beide co-primaire eindpunten moeten voldoen aan de
non-inferioriteit van daprodustat tegenover rhEPO, opdat het onderzoek
succesvol is en zodat van de analyses kan worden overgegaan naar het testen van
de belangrijkste secundaire eindpunten. Gegevens uit dit onderzoek hebben als
doel het gebruik van daprodustat te ondersteunen voor de behandeling van anemie
geassocieerd met CKD, bij patiënten die dialyse krijgen.
Doel van het onderzoek
Co-primair (parallel getest voor non-inferioriteit):
* Vergelijken van daprodustat met rhEPO op CV-veiligheid (non-inferioriteit)
* Vergelijken van daprodustat met rhEPO op Hgb-werkzaamheid (non-inferioriteit)
Onderzoeksopzet
Dit is een gerandomiseerd, open-label (geblindeerd voor de sponsor), actief
gecontroleerd, parallelgroep, voorvalgedreven onderzoek in meerdere centra voor
proefpersonen die dialyse krijgen met anemie geassocieerd met CKD die momenteel
worden behandeld met erytropoëse-stimulerende middelen (ESA's,
Erythropoietin-Stimulating Agents ).
* Dit onderzoek zal bestaan uit vier onderzoeksperioden: een screeningperiode
van 4 weken, een placebo aanloopperiode van 4 weken, een behandelingsperiode en
een follow-upperiode. Eerdere behandeling met ESA zal worden voortgezet tijdens
de screening- en aanloopperioden.
* De totale duur van het onderzoek is afhankelijk van de accumulatie van 945
bevestigde eerste MACE's (d.w.z. het is voorvalgedreven), tenzij de beoordeling
van de voorlopige gegevens door de onafhankelijke datamonitoringcommissie
(IDMC) aanbeveelt dat het onderzoek vroeger moet worden stopgezet.
* Proefpersonen zullen worden gestratificeerd volgens het soort dialyse,
volgens de regio en volgens deelname aan het ambulante deelonderzoek voor
bloeddrukcontrole (ABPM, ambulatory blood pressure monitoring).
* Na de stratificatie zullen de proefpersonen in een 1:1 verhouding worden
gerandomiseerd om oraal daprodustat of rhEPO [intraveneus (IV) epoëtine alfa of
subcutaan (SC) darbepoëtine alfa] te ontvangen.
* Beide behandelingsgroepen (daprodustat en rhEPO) zullen een protocolspecifiek
gerandomiseerd algoritme volgen voor dosisaanpassing van de behandeling om Hgb
binnen het doelbereik van 10-11 g/dl te bereiken en/of te onderhouden.
Dosisveranderingen zullen worden geprogrammeerd via het interactief
responstechnologiesysteem (IRT) voor beide gerandomiseerde behandelingsgroepen.
* Om te zorgen dat de proefpersonen ijzerverzadigd blijven en om mogelijke
ijzerstapeling tijdens het onderzoek tot een minimum te beperken, zal de
onderzoeker de controlecriteria voor ijzer opvolgen, vanaf de randomisatie tot
het einde van de onderzoeksbehandelingsperiode.
* Een algoritme voor noodbehandeling moet de kans dat proefpersonen die
gedurende langere tijd onvoldoende respons hebben op hun anemiebehandeling
minimaliseren, en moet ervoor zorgen dat er consistentie is wat betreft de
toepassing van de noodbehandeling tijdens het hele onderzoek.
* GSK zal de gerandomiseerde behandeling voorzien: daprodustat of rhEPO
(epoëtine alfa of darbepoëtine alfa).
Onderzoeksproduct en/of interventie
oraal daprodustat of rhEPO [intraveneus (IV) epoëtine alfa of subcutaan (SC) darbepoëtine alfa]
Inschatting van belasting en risico
Het onderzoeksgeneesmiddel, de vergelijkingsgeneesmiddelen en studie procedures
gaan gepaard met bepaalde risico's en mogelijke ongemakken. Dit protocol maakt
gebruik van voorzorgsmaatregelen om gekende en mogelijke risico's bij
gerandomiseerde proefpersonen tegen te gaan (Zie protocol Bijlage 4). Deze
omvatten onder andere het monitoren van de patient, zorgvuldige controle van
Hgb, richtlijnen voor aanpassen van de dosering en een IDMC die toezicht houdt
op de veiligheidsgegevens afkomstig uit dit onderzoek.
In klinische onderzoeken die tot maximum 24 weken duren, bij proefpersonen met
anemie geassocieerd met CKD, blijkt daprodustat Hgb te behandelen tot het
doelbereik. Daprodustat kan verschillende belangrijke voordelen bieden die
rhEPO en andere ESA's niet kunnen bieden. Het is een medicatie voor oraal
gebruik en moet niet gekoeld worden bewaard zoals rhEPO, wat het gebruiksgemak
verhoogd voor patiënten en zorgverleners. Na de toediening van daprodustat
hebben gegevens erop gewezen dat de verhogingen in Hgb die werden bereikt met
blootstelling aan EPO lager zijn dan die die geobserveerd werden met rhEPO. De
behandeling van anemie door CKD met rhEPO wordt geassocieerd met een verhoogd
CV-risico wat wordt verondersteld verband te houden met de eraan verbonden
verhogingen in EPO-blootstelling met rhEPO [Szczech, 2008]; daarom kan
daprodustat mogelijk Hgb verhogen zonder dezelfde CV-risico's die verbonden
zijn aan rhEPO. Andere mogelijke voordelen zijn onder andere een mogelijke
verbetering van ijzerbeschikbaarheid voor erytropoëse, de mogelijke succesvolle
behandeling van rhEPO hyporesponders en de mogelijke behandeling van anemie
zonder door rhEPO geïnduceerde hoge bloeddruk te veroorzaken.
Gelet op deze voorzorgsmaatregelen, alsook het mogelijke voordeel van
daprodustat voor de behandeling van anemie geassocieerd met CKD, vergeleken met
de huidige standaard, wordt de algemene voordeel-risicobalans als positief
beschouwd.
Publiek
Iron Bridge Road, Stockley Park West 1-3
Uxbridge, Middlesex UB11 1BT
GB
Wetenschappelijk
Iron Bridge Road, Stockley Park West 1-3
Uxbridge, Middlesex UB11 1BT
GB
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
Een proefpersoon komt alleen in aanmerking voor deelname aan dit onderzoek
indien alle volgende criteria van toepassing zijn tijdens screening (Week-8) en
randomisatie (Dag 1), tenzij anders aangegeven.
1. Leeftijd (alleen te bevestigen tijdens screening): 18 tot en met 99 jaar
oud).
2. ESAs: Gebruik van elke goedgekeurde ESA, voor ten minste 6 weken voorafgaand
aan screening en tussen screening en randomisatie.
3. Hgb concentratie gemeten door HemoCue (range is gespecifieerd in het
protocol)
4. Dialyse: dialyse ondergaan > 90 dagen voorafgaand aan screening en op
dezelfde wijze voortzetten van dialyse vanaf screening (Week -8) tot aan
randomisatie (Dag 1).
5. Frequentie van Dialyse:
* - HD: *2 keer/week
* - PD: * 5 keer/week
* - Thuis HD: (*2keer/week)
6. Naleving van het placebo gebruik [alleen tijdens randomisatie (Dag 1)]: *80%
en * 120% naleving van de placebo inname gedurende run-in periode (NB: dit is
naast de ESA behandeling).
7. Geïnformeerde toestemming (alleen screening): in staat zijn om schriftelijke
toestemming te verlenen, waaronder naleving van de vereisten en beperkingen die
in het toestemmingsformulier en in het protocol zijn beschreven.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
Een proefpersoon zal niet in aanmerking komen voor inclusie in dit onderzoek,
indien tijdens screening (Week -8) of randomisatie (Dag 1) wordt voldaan aan
een van de volgende criteria, tenzij anders gespecificeerd.
CKD gerelateerde criteria
1. Niertransplantatie: geplande transplantatie van een nier van een levende
gerelateerde of levende niet-gerelateerde donor binnen 52 weken na de start van
de studie (Dag 1).
Anemie gerelateerde criteria
2. Ferritine (alleen tijdens screening): *100 ng/mL (*100 ug/L).
3. Transferrine verzadiging (TSAT) (alleen tijdens screening): *20%. Indien
TSAT 18-20% is, kan een nieuwe test met een nieuw bloedmonster worden verkregen
binnen 7 dagen na het finale laboratoriumverslag; de waarde van de nieuwe
finale test moet >20% om geschiktheid te bevestigen.
4. Aplasia: Geschiedenis van beenmerg aplasie of *pure red cel aplasia*.
5. Andere oorzaken van anemie: onbehandelde pernicieuze anemie, thalassemie
major, sikkelcelanemie of myelodysplastisch syndroom.
6. Gastro-intestinale (GI) bloeding: aanwijzingen voor actieve bloedingen bij
maag-, duodenum of oesofagiale zweren OF klinisch significante GI bloeding *4
weken voorafgaand aan screening tot aan randomisatie (Dag 1).
CV ziekte-gerelateerde criteria
7. MI of acuut coronair syndroom: *4 weken voorafgaand aan screening tot aan
randomisatie (Dag 1).
8. Beroerte of transient ischemic attack (TIA): *4 weken voorafgaand aan
screening tot aan randomisatie (Dag 1).
9. Hartfalen (HF): Chronische Klasse IV HF, zoals gedefinieerd door het
functionele classificatie systeem van de New York Heart Association (NYHA).
10. Huidige ongecontroleerde hypertensie: Huidige ongecontroleerde hypertensie
zoals bepaald door de onderzoeker, welke een contra-indicatie is voor het
gebruik van rhEPO.
11. QTcB (Dag 1): QTcB >500 msec, of QTcB >530 msec bij proefpersonen met
bundeltakblok. Er is geen QTc exclusie voor proefpersonen met een ritme dat
voornamelijk afkomstig is van een ventriculaire pacemaker
Andere ziektegerelateerde criteria
12. Leverziekte: (een van de volgende):
- Alanine transaminase (ALT) >2x de bovenste limiet van normaal (ULN) (alleen
screening)
- Bilirubine >1.5xULN (alleen screening)
NB: geïsoleerde bilirubine >1.5xULN is acceptabel als bilirubine gefractioneerd
is en directe bilirubine <35%.
- huidige instabiele lever of galblaasziekte zoals beoordeeld door de
onderzoeker, over het algemeen door de aanwezigheid van ascites,
encefalopathie, coagulopathie, hypo-albuminemie, spataderen van de oesophagus
of de maag, persistente geelzucht of cirrose.
NB: Stabiele chronische leverziekte (waaronder asymptomatische galstenen,
chronische hepatitis B of C, of syndroom van Gilbert) zijn acceptabel indien de
proefpersoon aan de overige ingangseisen voldoet
13. Maligniteit: geschiedenis van maligniteiten binnen de afgelopen twee jaar
voorafgaand aan de screening tot aan randomisatie (Dag 1) of huidige
behandeling van kanker of complexe niercyste (bv Bosniak Categorie II F, III of
IV) > 3cm. NB: de enige uitzondering is gelokaliseerde plaveisel of basaalcel
carcinoom van de huid die definitief behandeld is binnen 4 weken voorafgaand
aan screening.
Bijkomende medicatie en andere gerandomiseerde behandelingsgerelateerde criteria
14. Ernstige allergische reacties: geschiedenis van ernstige allergische of
anafylactische reacties of overgevoeligheid voor hulpstoffen in het
onderzoeksgeneesmiddel (raadpleeg de daprodustat IB), of epoetin alfa of
darbepoetin alfa (raadpleeg de product labels).
15. Medicatie en supplementen
Gebruik van sterke CYP2C8 remmers (bv gemfibrozil) of sterke CYP2C8
induceerders (bv., rifampin/rifampicine).
16. Deelname aan ander onderzoek: gebruik van andere onderzoeksgeneesmiddelen
of medische hulpmiddelen voorafgaand aan screening tot aan randomisatie (Dag 1).
NB: ten tijde van screening heeft dit exclusiecriterium betrekking tot het
gebruik van het onderzoeksproduct binnen 30 dagen of, indien dit langer is,
binnen vijf halfwaardetijden, voorafgaand aan screening.
17. Eerdere behandeling met daprodustat: eerdere behandeling met daprodustat
met een behandelingsduur van > 30 dagen.
Algemene gezondheidscriteria
18. ALLEEN vrouwen: Proefpersoon is zwanger [zoals bevestigd door een positieve
serum humane chorionisch gonadotrofine (hCG) test, alleen voor vrouwen in de
vruchtbare leeftijd (FRP)], proefpersoon geeft borstvoeding, of kan zwanger
worden en stemt niet in met het gebruik van een van de voorbehoedsmiddelen die
worden genoemd in de lijst met betrouwbare methoden voor het vermijden van
zwangerschap in appendix 5 van het protocol.
19. Andere aandoeningen: alle andere aandoeningen, klinische of laboratorium
afwijkingen, of onderzoeksbevinding waarvan de onderzoeker oordeelt dat dit de
proefpersoon aan een onacceptabel risico zou blootstelen, die het naleven van
de studievereisten zouden beïnvloeden (bv intolerantie voor rhEPO) of die een
belemmering zou vormen voor het begrijpen van de doelen van de
onderzoeksprocedures of mogelijke consequenties van het onderzoek.
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2016-000541-31-NL |
| ClinicalTrials.gov | NCT02879305 |
| CCMO | NL58801.056.16 |