Optimalisatie van de behandeling van uitgezaaide dikke darmkanker met cetuximab middels PET imaging.

Bij uitgezaaide dikke darmkanker wordt in eerste instantie voor behandeling met
chemotherapie (5FU of capecitabine gecombineerd met oxaliplatin of irinotecan)
gekozen. Indien een patiënt niet meer reageert op deze behandelingen of deze
niet meer verdraagt kan volgens de richtlijnen gekozen worden voor behandeling
met cetuximab (een middel dat een specifiek eiwit op (tumor)cellen genaamd EGFR
remt). Van dit middel is bekend dat het alleen de tumorgroei kan remmen indien
de tumor een niet afwijkende vorm van bepaalde genen, de zogenaamde K-RAS en
N-RAS genen, bevat. Toch hebben niet alle patiënten in deze groep baat bij de
behandeling met cetuximab. De reden hiervan is nog onduidelijk en voor ons
reden tot nader onderzoek. Een van de mogelijke oorzaken, naast andere
mutaties, zijn verschillen in de famacokinetiek. De hypothese hierbij is dat
bij non-responders onvoldoende cetuximab de tumor laesies bereikt omdat het
weggevangen wordt in de lever die veel EGFR tot expressie brengt. Daarnaast kan
ook de doorbloeding van de tumor laesies een rol spelen. We veronderstellen dat
opname van cetuximab in de tumor laesies vereist is voor response en dat we met
hogere dosering opname bereiken en daarmee het klinische effect van cetuximab
bij patiënten met gemetastaseerd coloncarcinoom met wildtype K-RAS, N-RAS en
B-RAF verbeteren.

Deel I:
1) 89Zr-cetuximab opname aantonen in niet-hepatogene tumor laesies bij standard
dosering of per cohort opgehoogde dosering cetuximab doses (dose escalatie).
2) de associatie bepalen tussen 89Zr-cetuximab opname in niet-hepatogene tumor
laesies en respons op de behandeling.
3) De correlatie tussen veranderingen in metabole activiteit van een tumor
laesie (bepaald met 18F-FDG PET) na 2 weken behandeling en response op de
behandeling bepalen.

Deel II:
1) Valideren van de vroege response evaluatie met 18F-FDG PET en de correlatie
met behandel voordeel (volgens RECIST v1.1.).
2) Evalueren wat de optimale quantificatie methode van deze PET scans is
(aantal laesies en welke semi-quantitatieve unit).

De therapie bestaat uit tweewekelijkse behandelingen met cetuximab. De
behandeling zal poliklinisch worden gegeven. Cetuximab wordt per infuus
gedurende 120 minuten toegediend (maximaal 10 mg/min). 89Zr gelabeld cetuximab
zal op dezelfde dag na de eerste dosering cetuximab per infuus worden
toegediend. Afhankelijk van de uitkomst van de eerste PET scan kan er na de
tweede toediening van cetuximab een twee toediening van 89Zr gelabeld cetuximab
volgen. Indien bij de twee toediening een hogere dosis cetuximab gegeven wordt,
zal dat ook de dosering zijn waarmee de patient verder behandeld zal worden.
Indien de patient toestemt aan dit onderzoek deel te nemen zullen er
voorafgaand aan en tijdens de behandeling een aantal onderzoeken plaatsvinden.
Het gaat hierbij om lichamelijk onderzoek, onderzoek van bloed, 2 biopten van
een tumor laesie (een biopt voor en een biopt tijdens behandeling), 2-5 89Zr
PET en 2 FDG-PET scans. Het tumor biopt is bedoeld om onderzoek te doen naar de
eigenschappen van de tumor die maken dat deze al dan niet gaat reageren op de
behandeling met cetuximab. De FDG-PET scan is bedoeld om de groei activiteit
van de tumor voor de behandeling te bepalen. Indien de patient daar toestemming
voor geeft zal op dat moment ook een water-PET scan gemaakt worden. Deze is
bedoeld om de doorbloeding van de tumor laesies in beeld te brengen. Bovendien
zal de ziekte goed worden vastgelegd door middel van een CT dan wel MRI scan.
In de eerste week volgen 2-5 89Zr cetuximab-PET scans en bloedafnames om de
verdeling van 89Zr gelabeld cetuximab over het lichaam te onderzoeken. Twee
wekelijks zullen wij de patient vragen naar eventuele bijwerkingen van de
behandeling en wordt het bloed gecontroleerd. Aan de hand van de uitkomsten van
de 89Zr cetuximab-PET scans wordt bekeken of de patient met de standaard
dosering cetuximab verder behandeld zal worden, of dat de dosis opgehoogd
wordt. Tevens wordt voor de start van iedere behandeling op basis van de
uitkomsten van het bloedonderzoek en van de eventuele bijwerkingen besloten of
de patient cetuximab kan krijgen. Twee weken na start van de behandeling volgt
een FDG-PET scan, gecombineerd met een water-PET scan als de patient daar
toestemming voor heeft gegeven, om het effect van de behandeling op de
groeiactiviteit (en doorbloeding) van de tumor vast te stellen. Tevens zullen
tijdens de vervolgperiode volgens de richtlijnen CT dan wel MRI scans gemaakt
worden om het effect van de behandeling te evalueren.

In deel 2 van de studie zal de vroege response evaluatie met 18F-FDG PET worden
gevalideerd. Hierbij is de opzet gelijk, enkel zullen er geen 89Zr-cetuximab
PET scans of geen dosis veranderingen plaats vinden. De huidbiopten in deel 2
van de studie zijn bij patiënten geïncludeerd t/m juli 2020 verplicht,
patiënten die hierna worden geïncludeerd ondergaan geen huidbiopten meer. De
tumor-biopten zijn verplicht in de (eerste) 50 patienten die deelnemen aan de
studie en optioneel voor de overige deelnemers. Tevens is er (met toestemming
van patient) een extra optie voor bloedafname na progressie van ziekte, om
patienten langer te kunnen volgen.

Deel 1: twee-weekeleijks cetuximab of panitumumab iv, in een dosisescalatie/extensie protocol Deel 2 twee-weekeleijks cetuximab of panitumumab iv, observationele studie

Mensen reageren verschillend op toediening van anti-kankermiddelen waardoor
bijwerkingen moeilijk te voorspellen zijn.
De meest voorkomende bijwerkingen van cetuximab zijn diarree (meestal licht) en
huiduitslag. Er is ook melding gemaakt van moeheid, misselijkheid,
infusiereacties (griepverschijnselen, allergie), kortademigheid, en verlaging
van het magnesiumgehalte (een zout in het bloed).

Daarnaast worden de patiënten door de extra scans en 89Zr gelabeld cetuximab
bloot gesteld aan een extra hoeveelheid straling. Echter, de dosis is niet
zodanig dat de patiënten hier nadelige gevolgen van zullen ondervinden.

De huidbiopten (verzameld t/m juli 2020) zullen naar verwachting geen klachten
geven anders dan mogelijk kortdurend milde pijn t.p.v. het biopt.
Het tumorbiopt kan aanleiding geven tot kortdurende pijnklachten en in zeer
zeldzame gevallen een bloeding dan wel infectie.