Een multinationaal, gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd, fase 3-onderzoek naar de werkzaamheid en veiligheid van enzalutamide bij patiënten met niet-gemetastaseerde, castratieresistente prostaatkanker

Prostaatkanker ontwikkelt zich langs een reeks karakteristieke, klinische
stadia die zowel de natuurlijke geschiedenis van de ziekte reflecteren als de
respons op de behandeling. Na de initiële evaluatie en diagnose van
prostaatkanker, ondergaat ongeveer 90% van de mannen een primaire lokale
behandeling gericht op genezing. Na het opstarten van
androgeendeprivatietherapie bij mannen met stijgend prostaat-specifiek antigeen
(PSA) na een primaire behandeling, is de volgende klinische toestand in het
huidige progressiemodel bij prostaatkanker die van castratieresistente
prostaatkanker(CRPC), gedefinieerd als progressie ondanks
castraathormoonniveaus (testosteron <= 50 ng/dl). CRPC doet zich voor bij 10%
tot 20% van alle mannen met prostaatkanker, en wordt geassocieerd met een hoog
risico op botmetastase, botpijn, pathologische breuken, ruggenmergcompressie,
een afname van de kwaliteit van leven en overlijden door prostaatkanker.

De PSA-verdubbelingstijd en baseline-PSA zijn nuttig voor het identificeren van
de subset van mannen met een hoog risico op morbiditeit en mortaliteit door
CRPC. Een analyse van 201 patiënten met niet-gemetastaseerde CRPC
gerandomiseerd voor de placebo-arm in een stopgezet, gerandomiseerd,
gecontroleerd onderzoek naar zoledroninezuur toonde bijvoorbeeld aan dat de
PSA-verdubbelingstijd en de baseline-PSA onafhankelijk van elkaar het risico
van de tijd tot eerste botmetastases, het algeheel overleven en metastase-vrij
overleven(MFS) voorspelden. Het relatieve risico van een kortere tijd tot
eerste botmetastases bij patiënten met een PSA groter dan 10 ng/ml bedroeg 3,18
(95% betrouwbaarheidsinterval [BI]: 1,74, 5,8) en het relatieve risico voor een
toename van 0,01 in PSA-snelheid bedroeg 4,34 (95% BI: 2,30, 8,21).

Hoewel het doorlopend gebruik van androgeendeprivatietherapie deel uitmaakt van
de klinische praktijk, is er op dit moment geen enkel geneesmiddel goedgekeurd
voor de behandeling van patiënten met niet-gemetastaseerde CRPC of voor de
preventie van metastase, en de resultaten van verschillende onderzoeken die
werden opgezet om deze behoeften in te vullen, zijn teleurstellend. Daardoor is
er geen standaardbehandeling gedefinieerd voor niet-gemetastaseerde CRPC en
worden patiënten aangemoedigd om deel te nemen aan klinische onderzoeken.

De androgeenreceptor blijft de belangrijkste motor van de progressie van
prostaatkanker bij CRPC. Enzalutamide is een sterke androgeenreceptorremmer die
de algehele overleving bij mannen met gemetastaseerde CRPC, die voordien werden
behandeld met docetaxel, significant verlengde. Patiënten met
niet-gemetastaseerde CRPC met een groot risico op metastase zouden daarom ook
een significant voordeel kunnen halen uit een behandeling met enzalutamide. Het
Fase 3-onderzoek dat hier wordt beschreven is opgezet om te beantwoorden aan
deze nog niet ingevulde medische behoefte.

Primair
• Het beoordelen van de werkzaamheid van enzalutamide in vergelijking met
placebo, aan de hand van metastase-vrij overleven (MFS - metastasis-free
survival).

Secundair:
• Het beoordelen van het voordeel van enzalutamide ten opzichte van placebo
zoals gemeten door:
- Tijd tot progressie van prostaatspecifiek antigeen (PSA);
- Tijd tot eerste gebruik van nieuwe antineoplastische therapie;
- Algehele overleving;
- Tijd tot progressie van pijn;
- Tijd tot eerste gebruik van cytotoxische chemotherapie;
- Chemotherapie-vrije ziekte-specifieke overleving
- Chemotherapie-vrije overleving
- Tijd tot gebruik van opiaten voor prostaatkankerpijn;
- Tijd tot progressie van pijn of gebruik van opiaten voor prostaatkankerpijn;
- PSA-responscijfers;
- Tijd tot achteruitgang van functionele status zoals beoordeeld door de
Functional Assessment of Cancer Therapy-Prostate (FACT-P) global score;
- Kwaliteit van leven zoals beoordeeld door de gezondheidsvragenlijst European
Quality of Life-5 Dimensions-5 Levels (EQ-5D-5L) en de module Quality of Life
Questionnaire-Prostate 25 (QLQ-PR25).

• Beoordelen van de veiligheid.

Dit multinationale, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde, fase
3-onderzoek zal de werkzaamheid en veiligheid beoordelen van enzalutamide
versus placebo bij ongeveer 1560 mannen met niet-gemetastaseerde CRPC. Van alle
patiënten wordt verwacht dat ze tijdens het onderzoek androgeendeprivatie
aanhouden, ofwel via het gebruik van een GnRH (gonadotropin-releasing
hormone)-agonist/antagonist ofwel door een geschiedenis van bilaterale
orchidectomie.

Centrale randomisatie voor behandeling met enzalutamide of placebo (2:1) zal
worden gestratificeerd door de volgende factoren:
• PSA-verdubbelingstijd (< 6 maanden vs. >= 6 maanden);
• Gebruik van een botgericht middel bij baseline (ja vs. nee).

Het primaire werkzaamheidseindpunt is MFS, gedefinieerd als de tijd vanaf
randomisatie tot wat het eerst voorvalt: radiografische progressie of
overlijden tijdens het onderzoek (overlijden binnen 112 dagen na het stopzetten
van de behandeling zonder bewijs van radiografische progressie). Beoordeling
van botziekte wordt uitgevoerd met een whole-body radionuclide botscan. Een
botscan zal bestaan uit 5 zones inclusief schedel, thorax, ruggengraat, bekken
en ledematen. Radiografische progressie voor botziekte wordt gedefinieerd als
de weergave van 1 of meer metastatische laesies op de botscan. Bevestiging met
een tweede beeldvormingsmethode (gewone radiografie, CT [Computed Tomography]
of MRI [Magnetic Resonance Imaging]) zal nodig zijn indien botlaesies worden
vastgesteld in één enkele zone van de botscan. Bij het verschijnen van
metastatische laesies in 2 of meer van de 5 zones van een botscan is geen
bevestiging door een tweede beeldvormingsmethode vereist. Het beoordelen van
aandoeningen van de weke delen gebeurt met CT of MRI. Radiografische progressie
van aandoeningen van de weke delen wordt gedefinieerd door de Response
Evaluation Criteria in Solid Tumors, versie 1.1 (RECIST 1.1)

Alle opnames van het onderzoek moeten lokaal in het onderzoekscentrum worden
gelezen en worden voorgelegd aan een centrale beeldvormingseenheid voor een
onafhankelijk centraal radiologisch onderzoek. Elk onderzoekscentrum dient een
radioloog of onderzoeker aan te wijzen als primaire beeldvormingsbeoordelaar om
er voor te zorgen dat alle beelden consequent worden gelezen, zoals
gespecificeerd in sectie 9.1. van het protocol. Radiografische beoordelingen
zullen ongeveer om de 16 weken plaatsvinden, maar beelden kunnen sneller worden
verkregen bij een klinisch vermoeden van progressie. Radiografische
beeldvorming is niet vereist als de radiografische progressie werd bevestigd
door een onafhankelijk centraal radiologisch onderzoek, uitgevoerd volgens de
specificaties van het protocol

Naast beeldvorming zullen ook de volgende beoordelingen van de status van de
prostaatkanker worden uitgevoerd in de loop van het onderzoek:
overlevingsstatus, pijnintensiteit en interferentie met behulp van de Brief
Pain Inventory Short Form (BPI-SF), gebruik van opiaten voor pijn bij
prostaatkanker, PSA-waarden, achteruitgang van functionele toestand zoals
beoordeeld door de FACT-P vragenlijst, en kwaliteit van leven zoals beoordeeld
door de vragenlijsten EQ-5D-5L en QLQ-PR25. De beoordeling van de veiligheid
gebeurt op basis van bijwerkingen, klinische laboratoriumtests, lichamelijke
onderzoeken en vitale functies. Een onafhankelijk Data Monitoring Committee zal
de veiligheidsgegevens regelmatig controleren.

Patiënten zullen ongeveer 30 dagen na de laatste dosis van het
onderzoeksgeneesmiddel een veiligheidsopvolging ondergaan. Als binnen 30 dagen
na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel met een nieuwe
antineoplastische behandeling wordt gestart, dan zal de veiligheidsopvolging
onmiddellijk voor het opstarten van de nieuwe behandeling plaatsvinden.
Beoordelingen voor de langetermijnopvolging worden gedaan op basis van onder
andere monitoring van de overlevingsstatus, nieuwe antineoplastische therapieën
voor prostaatkanker, opiaten, skelet-gerelateerde events en interventies wegens
locoregionale progressie (bv. straling, transurethrale resectie van de
prostaat, plaatsing van een nefrostomiekatheter).

Enzalutamide (160 mg/dag) zal worden toegediend in de vorm van zachte gelatinecapsules van 40 mg, via de mond, eenmaal daags, met of zonder voedsel. Placebocapsules, die er hetzelfde uitzien als de enzalutamidecapsules, zullen op dezelfde manier worden toegediend aan patiënten in de controle-arm van het onderzoek. Het toedienen van het onderzoeksgeneesmiddel zou moeten worden voortgezet tot radiografische progressie. Onderzoekers wordt afgeraden om bij hun lokale laboratoria PSA-beoordelingen op te vragen tijdens het onderzoek en om een patiënt uit het onderzoek te verwijderen enkel en alleen vanwege de stijging van het PSA. Het initiëren van een nieuwe behandeling voor de prostaatkanker (met uitzondering van cytotoxische chemotherapie, androgeenreceptorremmers en experimentele middelen) op het moment van radiografische progressie vormt geen verplichting tot het stopzetten van het onderzoeksgeneesmiddel, als de onderzoeker de verdere inname van het onderzoeksgeneesmiddel als bevorderlijk beschouwt. Prostaatkanker is een multiklonale ziekte, en een patiënt met vastgestelde ziekteprogressie kan andere klonen/foci hebben, die baat kunnen hebben bij een voortgezette behandeling met het onderzoeksgeneesmiddel. In het lopende, geblindeerde fase 3-onderzoek PREVAIL kregen ongeveer 34 van de 1715 behandelde patiënten (2%) het onderzoeksgeneesmiddel en antiandrogeen of abirateron na radiografische ziekteprogressie. Het opstarten van bifosfonaten of andere botgerichte middelen voor botgezondheid, zoals denosumab, is niet toegestaan tijdens het onderzoek voorafgaand aan het ontwikkelen van botmetastase; behandeling met deze middelen moet echter worden voortgezet als deze ten minste 4 weken voor de opname in het onderzoek is opgestart. Het aanvullen van de standaardbehandeling met calcium en vitamine D wordt gestimuleerd.

In het Fase 3-onderzoek CRPC2 (AFFIRM) vertoonde de vooraf vastgelegde
interimanalyse op het moment van 520 voorvallen een statistisch aanzienlijke
verbetering in algeheel overleven bij patiënten met gemetastaseerde CRPC
behandeld met enzalutamide versus placebo (hazard ratio [HR] = 0,631; 95% BI:
0,529; 0,752, p < 0,0001) 9. De mediane overleving bedroeg 18,4 maanden in de
enzalutamide-arm en 13,6 maanden in de placebo-arm (Δ = 4,8 maanden). Het
voordeel voor de algehele overleving was consistent over alle subgroepen heen,
inclusief leeftijd, pijnintensiteit bij baseline, geografische regio en type
van de ziekteprogressie bij opname in het onderzoek. De behandeling met
enzalutamide was superieur aan placebo voor alle secundaire eindpunten
inclusief het aandeel patiënten met een reductie in PSA-niveau van 50% of meer
(54% vs. 2%, p < 0,001), respons voor weke delen (29% vs. 4%, p < 0,001),
respons voor kwaliteit van leven (43% vs. 18%, p < 0,001), tijd tot progressie
van PSA (8,3 vs. 3,0 maanden; HR 0,25, p < 0,001), rPFS (8,3 vs. 2,9 maanden;
HR 0,40, p < 0,001) en tijd tot eerste skeletgerelateerd event (16,7 vs. 13,3
maanden; HR 0,69, p < 0,001). Op basis van de AFFIRM-gegevens keurde de Food
and Drug Administration in de Verenigde Staten (US FDA) enzalutamide in
augustus 2012 goed voor gebruik bij mannen met gemetastaseerde CRPC die
voordien werden behandeld met docetaxel.
De meest gebruikelijke bijwerkingen (>= 5%) bij patiënten behandeld met
enzalutamide (N = 800) in het Fase 3-onderzoek CRPC2 (AFFIRM) (N = 1199) waren
asthenie/vermoeidheid, rugpijn, diarree, artralgie, opvliegers, perifeer
oedeem, musculoskeletale pijn, hoofdpijn, infectie van de bovenste luchtwegen,
spierzwakte, duizeligheid, slapeloosheid, infectie van de onderste luchtwegen,
ruggenmergcompressie en CES (cauda equina syndroom), hematurie, paresthesie,
angst en hoge bloeddruk. Neutropenie graad 1 4 trad op bij 15% van de patiënten
behandeld met enzalutamide (1% graad 3 4) en bij 6% van de patiënten behandeld
met placebo (geen graad 3 4). Andere bijwerkingen die optraden tijdens de
behandeling en werden gerapporteerd bij minder dan 5% van de patiënten, maar
die zouden in verband kunnen worden gebracht met de enzalutamide-behandeling,
omvatten valpartijen, niet-pathologische breuken, droge huid en pruritus. Een
potentieel cognitief effect van enzalutamide werd gerapporteerd bij een groter
aandeel patiënten in de enzalutamide-groep voor de volgende
bijwerkingbegrippen: geheugenstoornis, cognitieve stoornis, geheugenverlies en
aandachtsstoornis. Bovendien werden bijwerkingbegrippen gerelateerd aan
hallucinatie (visuele hallucinatie, tactiele hallucinatie, hallucinatie)
frequenter gerapporteerd in de enzalutamide-groep. Stopzettingen wegens
bijwerkingen werden gerapporteerd bij 16% van de patiënten behandeld met
enzalutamide en bij 18% van de patiënten behandeld met placebo. De meest
gebruikelijke bijwerking die tot een stopzetting van de behandeling leidde was
een toeval, wat gebeurde bij 0,9% van de patiënten behandeld met enzalutamide
en bij 0% van de patiënten behandeld met placebo.
De veiligheid en verdraagbaarheid van enzalutamide werden beoordeeld met een
geïntegreerde veiligheidsanalyse, met inbegrip van patiënten van AFFIRM en van
3 open label onderzoeken, en deze blijven op een ononderbroken basis beoordeeld
worden voor alle onderzoeken in het kader van het enzalutamide-programma. Er
werd geen enkel onderzoek voortijdig stopgezet wegens veiligheidsredenen.
De totaliteit van de werkzaamheids- en veiligheidsgegevens suggereert een
positieve voordeel/risico-evaluatie voor het gebruik van enzalutamide bij
mannen met gemetastaseerde CRPC die voordien docetaxel hebben gekregen, en voor
het voortzetten van het onderzoek naar enzalutamide bij mannen met
prostaatkanker in een vroeger stadium.