Primaire doelstelling* Het evalueren van de werkzaamheid en veiligheid van tofacitinib bij proefpersonen in stabiele remissie met tweemaal daags 10 mg die de dosis verlagen naar tweemaal daags 5 mg en dit aanhouden (*groep met dosis tweemaal daags 5…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Maagdarmstelselontstekingsaandoeningen
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Primaire analyse
Het primair eindpunt is remissie op basis van de gemodificeerde Mayo-score na
maand 6. De primaire analyse zal worden uitgevoerd in maand 6, op basis van de
FAS voor de schatting van behandelingsverschil tussen de volgende twee
dosisgroepen:
* Tweemaal daags 10 mg tofacitinib dosisgroep: proefpersonen die oorspronkelijk
werden toegewezen aan tweemaal daags 10 mg tofacitinib bij randomisatie.
* Tweemaal daags 5 mg tofacitinib dosisgroep: proefpersonen die oorspronkelijk
werden toegewezen aan tweemaal daags 5 mg tofacitinib bij randomisatie,
ongeacht dosisescalatie terug naar tweemaal daags 10 mg tofacitinib.
De gestratificeerde schatting van het behandelingsverschil tussen tweemaal
daags 10 mg en tweemaal daags 5 mg tofacitinib in verhouding tot proefpersonen
met remissie in maand 6 zal worden gepresenteerd met de bijbehorende 95%
betrouwbaarheidsinterval (CI). De wegingsmethode van Cochran-Mantel-Haenszel
(CMH) zal worden gebruikt voor de gestratificeerde schatting van het
behandelingsverschil. De gestratificeerde CI zal worden gevormd aan de hand van
de NewCombe-methode. Proefpersonen met dosisescalatie voorafgaand aan maand 6
of met ontbrekende waarden in maand 6 zullen worden behandeld als proefpersonen
zonder respons in maand 6. Gevoeligheidsanalyses voor het afhandelen van
ontbrekende gegevens zullen worden uitgevoerd en verdere details zullen worden
verstrekt in het statistische analyseplan.
Secundaire uitkomstmaten
Secundaire analyse
Dosisvergelijking tussen tweemaal daags 5 mg en tweemaal daags 10 mg
tofacitinib
Voor de primaire doelstelling zal het behandelingsverschil voor de binaire
secundaire werkzaamheidseindpunten ook worden geschat op basis van de FAS, aan
de hand van dezelfde methode als hierboven voor het primaire eindpunt werd
beschreven. Voor doorlopende eindpunten zal de verandering ten opzichte van de
uitgangswaarde worden geanalyseerd aan de hand van een lineair model met
gemengde effecten, met de uitgangswaarde, doseringsgroep, endoscopische
subscore aan de uitgangswaarde (0 versus 1), bezoek en doseringsgroep per
bezoek elk als vast effect, en proefpersoon als een willekeurig effect.
De aangepaste schattingen en geassocieerde 95% betrouwbaarheidsinterval voor
het algehele verschil tussen de twee doseringsgroepen zullen worden berekend.
Kaplan-Meier-schattingen tijdens de geplande bezoeken zullen worden berekend
voor de tijd tot eindpuntvoorval. De logrank-test, gestratificeerd door
endoscopische subscore aan de uitgangswaarde (0 versus 1), zal eveneens worden
uitgevoerd voor de vergelijking tussen dosisgroepen.
Als een proefpersoon een dosisescalatie terug naar tweemaal daags 10 mg
tofacitinib had, dan
* zal de proefpersoon met betrekking tot binaire werkzaamheidseindpunten als
een proefpersoon zonder respons worden beschouwd voor alle bezoeken na het
bezoek met dosisescalatie,
* zullen de verzamelde gegevens met betrekking tot doorlopende
werkzaamheidseindpunten als ontbrekend worden beschouwd voor alle bezoeken na
het bezoek met dosisescalatie,
* zal voor de proefpersoon met betrekking tot de tijd tot verlies van remissie
worden aangenomen dat deze een voorval had tijdens het bezoek met een
dosisescalatie, mits aan de voorvalcriteria wordt voldaan; als niet aan de
voorvalcriteria wordt voldaan, dan zal voor de proefpersoon worden aangenomen
dat deze een censuurtijd had tijdens het bezoek met een dosisescalatie.
Voor doorlopende eindpunten die in de loop der tijd meermaals worden gemeten,
zullen de ontbrekende waarden worden verwerkt in een lineair model met gemengde
effecten, waarin het mechanisme van het ontbreken als willekeurig ontbrekend
zal worden beschouwd.
Regimevergelijking tussen flexibele dosering en vaste dosering
Voor de eerste secundaire doelstelling zullen analyses worden uitgevoerd op
basis van de FAS ter vergelijking van de volgende twee dosisregimes:
* Tweemaal daags 10 mg tofacitinib vast dosisregime: proefpersonen die
oorspronkelijk bij randomisatie werden toegewezen aan tweemaal daags 10 mg
tofacitinib en 10 mg tofacitinib tweemaal daags aanhouden tot beëindiging of
stopzetting.
* Tweemaal daags 5 mg/10 mg tofacitinib flexibel dosisregime: proefpersonen die
oorspronkelijk bij randomisatie werden toegewezen aan tweemaal daags 5 mg
tofacitinib en tweemaal daags 5 mg tofacitinib aanhouden of dosisescalatie van
tweemaal daags 5 mg naar tweemaal daags 10 mg tofacitinib.
Analysemethoden komen overeen met de methoden die hierboven worden beschreven
voor vergelijking tussen doseringsgroepen, met als uitzondering dat de gegevens
van proefpersonen met dosisescalatie terug naar tweemaal daags 10 mg
tofacitinib zullen worden behandeld zoals ze zijn. Alleen de bezoeken met
ontbrekende gegevens zullen als bezoek zonder respons worden beschouwd.
Voor de tweede secundaire doelstelling zullen samenvattende statistieken worden
gerapporteerd voor de subgroep met proefpersonen die oorspronkelijk werden
toegewezen aan tweemaal daags 5 mg tofacitinib en later werden herbehandeld met
tweemaal daags 10 mg tofacitinib. Ontbrekende gegevens zullen niet worden
toegerekend.
Veiligheidsanalyse
De veiligheidsgegevens zullen worden samengevat in overeenstemming met de
Pfizer Data Standards, gebaseerd op de veiligheidsanalysegroep die gedefinieerd
is als alle patiënten die ten minste 1 dosis onderzoeksproduct ontvingen.
Er worden samenvattingen gegeven per dosisgroep en per dosisregime, zoals
gedefinieerd in de subrubriek over werkzaamheid.
Achtergrond van het onderzoek
Het fase 3-programma voor tofacitinib bij colitis ulcerosa (UC) evalueerde de
werkzaamheid en veiligheid van tofacitinib bij patiënten met matige tot
ernstige actieve UC, bij wie eerdere behandeling met corticosteroïden,
azathioprine/6 mercaptopurine (AZA/6 MP) en/of tumornecrosefactor-blokker
(TNFi) faalde of onverdraagbaar was. Het programma bestaat uit 2 voltooide,
identiek opgezette inductieonderzoeken van 8 weken (A3921094 en A3921095) met
tweemaal daags 10 mg tofacitinib of placebo, 1 voltooid onderhoudsonderzoek van
52 weken (A3921096) met tweemaal daags 5 mg tofacitinib, tweemaal daags 10 mg
tofacitinib of placebo en 1 lopend open-label
langetermijn-uitbreidingsonderzoek (LTE) (A3921139) met tweemaal daags 5 mg
tofacitinib en tweemaal daags 10 mg tofacitinib.
Het onderzoek is opgezet ter beoordeling van (1) de werkzaamheid en veiligheid
van tofacitinib bij proefpersonen in stabiele remissie met tweemaal daags 10 mg
die de dosis verlagen naar tweemaal daags 5 mg, vergeleken met proefpersonen
die tweemaal daags 10 mg aanhouden; (2) de werkzaamheid en veiligheid van
tofacitinib bij proefpersonen in stabiele remissie met tweemaal daags 10 mg die
de dosis verlagen naar tweemaal daags 5 mg met een optie voor dosisescalatie
bij opflakkering (*flexibel dosisregime*), vergeleken met proefpersonen die
tweemaal daags 10 mg aanhouden; en (3) de werkzaamheid en veiligheid in de
subgroep met proefpersonen met opflakkeringen bij onderhoudsdosis van tweemaal
daags 5 mg tofacitinib en herbehandeling met tweemaal daags 10 mg.
Doel van het onderzoek
Primaire doelstelling
* Het evalueren van de werkzaamheid en veiligheid van tofacitinib bij
proefpersonen in stabiele remissie met tweemaal daags 10 mg die de dosis
verlagen naar tweemaal daags 5 mg en dit aanhouden (*groep met dosis tweemaal
daags 5 mg*), vergeleken met proefpersonen die tweemaal daags 10 mg aanhouden.
Secundaire doelstellingen
* Het evalueren van de werkzaamheid en veiligheid van tofacitinib bij
proefpersonen in stabiele remissie met tweemaal daags 10 mg die de dosis
verlagen naar tweemaal daags 5 mg met een optie voor dosisescalatie bij
opflakkering (*flexibel dosisregime*), vergeleken met proefpersonen die
tweemaal daags 10 mg aanhouden.
* Het evalueren van de werkzaamheid en veiligheid in de subgroep met
proefpersonen in stabiele remissie met tweemaal daags 10 mg met opflakkeringen
na dosisverlaging tot tweemaal daags 5 mg tofacitinib en herbehandeling met
tweemaal daags 10 mg.
Onderzoeksopzet
Dit is een gerandomiseerd, dubbelblind fase 3b/4-onderzoek in meerdere centra.
Aanwijzing van fase 3b is voor landen waar goedkeuring van tofacitinib voor UC
nog niet is verleend; Fase 4-aanwijzing is voor landen waaroedkeuring van
tofacitinib voor UC is verleend. Dit onderzoek zal proefpersonen inschrijven
van de op dit moment in onderzoek A3921139 ingeschreven proefpersonen; dit zijn
proefpersonen met stabiele remissie met tweemaal daags 10 mg tofacitinib
gedurende ten minste 6 maanden voorafgaand aan inschrijving. Om in aanmerking
te komen voor dit onderzoek dienen proefpersonen ten minste 2 opeenvolgende
jaren t 10 mg tofacitinib gekregen te hebben in onderzoek A3921139, en dienen
zij gedurende ten minste 4 weken voorafgaand aan de uitgangswaarde geen
corticosteroïden te ontvangen voor de behandeling van hun UC. Proefpersonen die
op grond van wijziging 2 worden ingeschreven moeten geen risicofactoren voor
longembolie hebben zoals beschreven in rubriek 4.2, exclusiecriterium nr. 12.
Hoewel geschat wordt dat ongeveer 130 proefpersonen worden ingesceven in deze
studie (op basis van beschikbaarheid van in aanmerking komende proefpersonen
uit onderzoek A3921139 en op basis van conservatieve aannames van het verloop
van 50% -60% in onderzoek A3921139), kan de uiteindelijke steekproefomvang meer
dan 130 proefpersonen worden. De sponsor blijft zich bezighouden met
onderzoekscentra die deelnemen aan Studie A3921139 om de mogelijkheid te
beoordelen om extra in aanmerking komende proefpersonen in te schrijven.
De behandelingsduur in dit onderzoek zal in totaal 42 maanden zijn. De primaire
analyse zal worden uitgevoerd nadat de laatst ingeschreven proefpersoon het
onderzoeksbezoek na maand 6 bereikt. Dit onderzoek blijft dubbelblind voor het
centrum en de proefpersoon voor de oorspronkelijke behandelingstoewijzing aan
de uitgangswaarde.
Onderzoeksbezoeken zullen plaatsvinden aan de uitgangswaarde (inschrijving) en
na maand 1, 3, 6, 9, 12, 15, 18, 21, 24, 27, 30, 33, 36, 39 en 42. Alle
proefpersonen die zich voortijdig terugtrekken of dit onderzoek voltooien,
zullen gedurende 4 weken na de laatste dosis met het onderzoeksproduct een
opvolgingsevaluatie voor veiligheid ondergaan.
Als een proefpersoon tijdens het verloop van het onderzoek een toename van
klinische symptomen ervaart, zoals toename van rectale bloedingen of toename
van de stoelgangfrequentie, dan dient er een endoscopie te worden uitgevoerd om
te beoordelen of de proefpersoon opflakkering ervaart. Opflakkering dient
voorafgaand aan het uitvoeren van eventuele dosisaanpassingen te worden
bevestigd.
Daarnaast dienen proefpersonen die atypische symptomen of kenmerken ervaren in
het normale ziekteverloop van UC, aanzienlijk verergerde beoordelingen van de
ziekteactiviteit hebben in het voorafgaande bezoek, of de aanwezigheid hebben
van risicofactoren, zoals recent antibioticagebruik of een recente
voorgeschiedenis van C. difficile-infectie, voorafgaand aan beoordeling van
opflakkering en uitvoering van dosisaanpassingen een Clostridium difficile (C.
difficile)-toxinetest te ondergaan.
Zie Sectie 5.11 van het protocol voor richtlijnen voor dosisaanpassing van
tofacitinib en definitie van opflakkering.
Onderzoeksproduct en/of interventie
Proefpersonen zullen aan de uitgangswaarde van onderzoek A3921288 naar één van twee dosisgroepen worden gerandomiseerd: > 5 mg tofacitinib > 10 mg tofacitinib
Inschatting van belasting en risico
Patiënten met matig tot ernstig actieve UC worden uitgedaagd met weinig
behandelingsopties voor een levenslange chronische aandoening met hoge
ziektebelasting, verminderde kwaliteit van leven en bijbehorende
comorbiditeiten.
In het programma UC Fase 3 werd tofacitinib 10 mg tweemaal daags geëvalueerd
gedurende 8 weken inductietherapie, gevolgd door 5 mg of 10 mg tweemaal daags
gedurende 52 weken voor onderhoudstherapie bij patiënten met matige tot
ernstige UC. Deze studies toonden 10 mg tofacitinib als inductie therapie en
beide tofacitinib 5 mg tweemaal daags en 10 mg tweemaal daags als
onderhoudstherapie effectief waren, ten opzichte van placebo. Het middel had
een aanvaardbaar veiligheids- en verdraagbaarheidsprofiel. Op basis van de
blootstellingresponsen model van de onderhoudsdata was er een significante
trend voor toename van het effectiviteitsrespons, evenals een trend voor
toename van sommige bijwerkingen samenhangend met verhoging van tofacitinib
dosis en blootstelling Bij patiënten die meedoen aan de lopende open label
studie A3921139 is nog steeds werkzaamheid, aanvaardbare veiligheid en
verdraagbaarheid aangetoond bij zowel 5 mg tweemaal daags als 10 mg tweemaal
daags doses.
Voor meer informatie raadpleeg ICF.
Publiek
235 East 42nd street
New York 10017
US
Wetenschappelijk
235 East 42nd street
New York 10017
US
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
1. Proefpersonen die op dit moment ingeschreven zijn in onderzoek A3921139 die
tweemaal daags 10 mg tofacitinib hebben ontvangen voor minimaal 2 opeenvolgende
jaren in studie A3921139 voorafgaand aan en inclusief uitgangswaarde van studie
A3921288.2. Proefpersonen die in stabiele remissie zijn met tweemaal daags 10
mg tofacitinib gedurende de periode van 6 maanden in onderzoek A3921139 tot en
met de uitgangswaarde van onderzoek A3921288, bepaald door het voldoen aan elk
van de volgende criteria:
a. Een partiële Mayo-score *2 zonder individuele subscore >1 en een subscore
van 0 voor rectale bloeding bij elk onderzoeksbezoek waar gegevens beschikbaar
zijn gedurende de periode van 6 maanden in onderzoek A3921139 tot en met de
uitgangswaarde van onderzoek A3921288;
b. EN ten minste één beoordeling van remissie op basis van Mayo-score;
* Als er in de *6 maanden voorafgaand aan de uitgangswaarde van onderzoek
A3921288 geen endoscopie werd uitgevoerd, dan is voorafgaand aan randomisatie
in onderzoek A3921288 een endoscopie in onderzoek A3921139 vereist met een
endoscopische deelscore van 0 of 1.
* Alle beschikbare beoordelingen op basis van Mayo-score in deze periode dienen
remissie aan te tonen.
c. EN proefpersonen dienen gedurende ten minste 4 weken voorafgaand aan de
uitgangswaarde geen enkele corticosteroïdebehandeling voor hun colitis ulcerosa
(UC) te ontvangen.3. Vrouwelijke proefpersonen die vruchtbaar zijn, dienen
gedurende het gehele onderzoek en tot ten minste 28 dagen na de laatste dosis
van de toegewezen behandeling akkoord te gaan met het gebruik van een zeer
effectieve anticonceptiemethode. Vrouwelijke proefpersonen in Canada die
vruchtbaar en seksueel actief zijn, dienen tegelijkertijd twee
anticonceptiemethoden te gebruiken: één zeer effectieve anticonceptiemethode en
één aanvullende effectieve anticonceptiemethode (zie rubriek 4.4.4 van het
protocol voor meer informatie). 4. Vrouwelijke patiënten die vruchtbaar zijn,
dienen voorafgaand aan randomisatie een negatieve zwangerschapstest op urine te
hebben.5. Proefpersonen die bereid en in staat zijn om de geplande bezoeken,
het behandelingsschema, de laboratoriumonderzoeken, de telefoongesprekken
m.b.t. het stoelgangdagboek en de andere onderzoeksprocedures na te leven.6.
Aanwezigheid van een persoonlijk ondertekend en gedateerd informatie- en
toestemmingsformulier waarin wordt aangegeven dat de proefpersoon geïnformeerd
is over alle relevante aspecten van het onderzoek.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
1. Proefpersonen die oorspronkelijk tweemaal daags 10 mg tofacitinib kregen
toegewezen aan de uitgangswaarde van onderzoek A3921139 en bij wie de dosis
tofacitinib werd verlaagd tot tweemaal daags 5 mg vanwege veiligheid of
werkzaamheid.2. Aanwezigheid van onbepaalde colitis, microscopische colitis,
ischemische colitis, infectieuze colitis of klinische bevindingen die wijzen op
de ziekte van Crohn.3. Proefpersonen bij wie naar het oordeel van de
onderzoeker waarschijnlijk tijdens het onderzoek chirurgie vereist is voor
UC.4. Proefpersonen die tijdens de in het protocol gespecificeerde
onderzoeksperiode (zie bijlage 3) naar verwachting één of meer verboden
geneesmiddelen zullen ontvangen, inclusief matige tot krachtige CYP3A-opwekkers
of -remmers. 5. Proefpersonen die tijdens de onderzoeksperiode en tot 6 weken
na de laatste dosis van het onderzoeksproduct naar verwachting vaccins met
levend of verzwakt virus zullen ontvangen.6. Vrouwen die zwanger zijn,
borstvoeding geven of een zwangerschap plannen tijdens de onderzoeksperiode.7.
Proefpersonen met aangetoonde maligniteit van de dikke darm of enige dysplasie
(bijv. *platte dysplasie*, poliep), aangetroffen in endoscopische test tijdens
onderzoek A3921139. Proefpersonen met compleet geresecteerde adenomateuze
poliep(en) buiten (of naast) de omvang van colitis kunnen in aanmerking komen
na overleg met de sponsor. Houd er rekening mee dat het pathologierapport
voorafgaand aan inschrijving van de proefpersoon dient te worden beoordeeld.8.
Een andere acute of chronische medische of psychiatrische aandoening inclusief
recent(e) (in het afgelopen jaar) actieve zelfmoordneiging of -gedrag of
afwijkende laboratoriumwaarde die het risico van deelname aan het onderzoek of
van toediening van het onderzoeksproduct kan verhogen, of die de interpretatie
van de onderzoeksresultaten kan beïnvloeden en naar het oordeel van de
onderzoeker de proefpersoon ongeschikt zou maken voor deelname aan dit
onderzoek.9. Personeelsleden van het onderzoekscentrum die rechtstreeks
betrokken zijn bij de uitvoering van het onderzoek, en hun familieleden,
personeelsleden van het centrum die anderszins onder toezicht staan van de
onderzoeker, of proefpersonen die werknemers zijn van Pfizer en rechtstreeks
betrokken zijn bij het uitvoeren van het onderzoek, en hun familieleden.10.
Proefpersonen die naar het oordeel van de onderzoeker of Pfizer geen
medewerking zullen verlenen aan het naleven van de onderzoeksprocedures of
hiertoe niet in staat zullen zijn.11. Deelname aan andere onderzoeken, met
uitzondering van studie A3921139, met onderzoeksmiddel(en) tijdens de
onderzoeksdeelname.
12. Onderwerpen met een van de volgende risicofactoren voor longembolie bij
aanvang, zoals gedefinieerd door het PRAC van het EMA (alleen volgens
Amendement 2):
* heeft hartfalen
* heeft stollingsstoornissen geërfd
* heeft veneuze trombo-embolie gehad, ofwel diepe veneuze trombose of
longembolie
* neemt gecombineerde hormonale anticonceptiva of hormonale vervanging
behandeling
* heeft maligniteit (associatie is het sterkst met andere vormen van kanker dan
nonmelanoom
huidkanker)
*ondergaat een grote operatie.
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2017-002274-39-NL |
| CCMO | NL63307.018.17 |