Een gerandomiseerd, dubbelblind onderzoek met gecontroleerde placebo's voor de evaluatie van de micro-macroscopische effecten op spieren, de veiligheid en tolerantie, en de effectiviteit van givinostat bij patiënten met Becker spierdystrofie

Het concept van ziektemodificatie bij DMD/BMD wordt gekenmerkt door het
vertragen of stoppen van de accumulatie en progressie van invaliditeit. Dit
betreft de vertraging van de symptomen van zwakte, of verlies van functie, in
bepaalde spiergroepen, de vertraging van een algemeen verlies van energie,
evenals de verlenging van de duur tot mijlpaalgebeurtenissen (zoals de tijd tot
de rolstoel, de tijd tot het verlies van het gebruik van de bovenste ledematen,
de tijd tot ondersteunde beademing). Niet-klinische onderzoeken hebben
aangetoond dat givinostat een krachtig ontstekingsremmend effect heeft (zie
(huidige IB)) en dat HDACi de transcriptie van belangrijke factoren in
spierregeneratie zoals follistatine reguleert. ITF2357 is significant in het
tegengaan van de histologische progressie van de ziekte bij kinderen van 7 tot
10 jaar met Duchenne spierdystrofie, door het vermeerderen van spiervezels,
verminderen van necrose, lipomatose en fibrose, en vermindering van het aantal
te sterk samengetrokken vezels. Hoewel weinig kracht, tonen de
functioneringstests (6MWT, NSAA en PUL) en de longfunctietests een algemene
stabiliteit. Deze resultaten geven aan dat de inductie van een actief
regeneratieprogramma, de reductie van lipomatose en de vergroting van reeds
bestaande spiervezels allemaal belangrijke elementen zijn van givinostats
werkingsmechanisme, en de potentieel therapeutische rol van givinostat bij het
tegengaan van spierweefseldegeneratie ondersteunen. Op basis van zijn hierboven
beschreven vermeende werkingsmechanisme, zal givinostat naar verwachting in
alle stadia van de ziekte werken en de pathogenetische gebeurtenissen van de
ziekte in alle spierdistricten tegengaan. Als het pathogenetische mechanisme
van BMD overeenkomt met DMD (d.w.z. hetzelfde gen is gemuteerd, maar de mutatie
is anders), zal givinostat naar verwachting de pathogenetische effecten van de
ziekte ook bij BMD tegengaan. Het principe van dit onderzoek is replicatie van
de histologische bevindingen die zijn verzameld tijdens het Fase II klinische
onderzoek (DSC/11/2357/43) bij DMD (Bettica et al. 2016). Het primaire eindpunt
werd geselecteerd op basis van de resultaten van onderzoek DSC/11/2357/43,
waarbij de vergroting van de dwarsdoorsnede van de vezel de sleutel leek in het
farmacologische effect van givinostat.
Rekening houdend met de recente aanbevelingen zoals uiteengezet in de
*Guideline on the clinical investigation of medicinal products for the
treatment of Duchenne and Becker muscular dystrophy* (december 2015) van de
EMA, en in de conceptrichtlijn van de FDA voor de sector *Duchenne Muscular
Dystrophy and related dystrophinopathies: developing drugs for treatment
* (juni 2015), zijn enkele functioneringstests gekozen voor de evaluatie van de
effectiviteit van givinostat voor het vertragen van de progressie van de
ziekte. Anders dan bij DMD zijn er maar weinig gegevens in BMD over
gestandaardiseerde functioneringsmetingen zoals de zes-minuten-wandeltest
(6MWT), de North Star Ambulatory Assessment (NSAA) en functioneringstests op
tijd (Timed Function Tests, TFT's: 10 m rennen/lopen, van de vloer opstaan,
vier standaard treden opgaan), daarom zijn de functioneringseindpunten
geselecteerd op basis van weinig gepubliceerde gegevens (Bell et al., 2016;
Mendell et al., 2015; Fischer et al., 2016) en de klinische praktijk. De
secundaire functioneringseindpunten in dit onderzoek zijn MFM, 6MWT en TFT's;
zoals beschreven door Fischer (Fischer et al. 2016), zijn dit betrouwbare tests
om de invaliditeit te bepalen bij een ambulante BMD-populatie, die een hoge
onderlinge correlatie vertonen. Ook als er geen gegevens beschikbaar zijn over
de spierkracht bij BMD Patiënten, is deze wel opgenomen als secundair eindpunt
in het licht van het werkingsprincipe van givinostat (bijvoorbeeld toename van
dwarsdoorsnede van de vezels) en zal naar verwachting van toepassing zijn bij
de evaluatie van de effectiviteit van givinostat. Betreffende de
scan-eindpunten hebben eerdere onderzoeken aangetoond dat MRI bij
spierdystrofie structurele veranderingen van spieren kan aantonen (Tasca et al,
2012, Willcocks et al,
2016, Triplett et al, 2014, Bonati et al, 2015) en dat de door MRI of
magnetische resonantiespectroscopie (MRS) gemeten vetfractie sterk correleert
met de functie van de onderste ledematen. Hoewel de longitudinale gegevens voor
MRI/MRS, in het bijzonder uit gerandomiseerde klinische onderzoeken nog steeds
beperkt zijn, toonde de vetzucht in de spier, in het bijzonder de
spiervetfractie beoordeeld door de Dixon MRI-techniek van de dijbeenspieren,
een uitstekende correlatie met de klinische functie bij BMD patiënten (Fischer
et al, 2016), vastgesteld door MFM, 6MWT en TFT's en dit zou in klinische
onderzoeken een veelbelovende surrogaat resultaatmarker kunnen zijn. Voor de
hierboven beschreven reden zijn zowel MFF geëvalueerd door MRI met de Dixon
techniek, als door MRS, de secundaire eindpunten van het onderzoek.
Tenslotte worden de veiligheid en tolerantie en farmacokinetica ook bepaald in
het onderzoek voor een correcte evaluatie van de risico's vs. de voordelen van
givinostat.

De primaire doelstelling van het huidige onderzoek is het vaststellen van de
histologische effecten van givinostat versus placebo bij toediening gedurende
12 maanden.

De secundaire doelstellingen van dit onderzoek zijn:
- het vaststellen van de macroscopische spiereffecten van givinostat versus
placebo bij langdurige toediening gedurende 12 maanden, en bepaald via MRI/MRS.
- het vaststellen van de overige histologische effecten van givinostat versus
placebo bij toediening gedurende 12 maanden.
- het vaststellen van de effectiviteit van givinostat versus placebo bij
langdurige toediening gedurende 12 maanden, voor wat betreft de vertraging van
ziekteprogressie.
- de bepaling van de veiligheid en tolerantie van givinostat versus placebo bij
langdurige toediening.
- de evaluatie van het farmacokinetische (FK) profiel van givinostat bij
langdurige toediening aan de doelpopulatie.
- de evaluatie van de impact bij langdurige toediening van givinostat versus
placebo op de levenskwaliteit en de activiteiten van het dagelijkse leven.

Secundaire exploratoire doelstellingen:
- de evaluatie van de correlatie tussen het FK profiel van givinostat en de
farmacodynamische (FD) gegevens.
- de evaluatie van een mogelijk aan de ziekte gerelateerde biomarker.
- de exploratie van bijkomende aan de ziekte gerelateerde MRI biomarkers.

Fase 2, gerandomiseerd, dubbelblind onderzoek met gecontroleerde placebo's
Ambulante patiënten die schriftelijk hun geïnformeerde toestemming hebben
gegeven, ondergaan een 4 weken durende screeningsperiode om te bepalen of de
kandidaat in aanmerking komt voor het onderzoek. Ongeveer 48 in aanmerking
komende patiënten worden dan gerandomiseerd in een 2:1 verhouding voor de 12
maanden durende behandeling met givinostat of placebo. Het randomiseringsproces
wordt gestratificeerd door de factor gerelateerd aan gelijktijdig
steroïdengebruik bij de baseline (ja vs. nee). Patiënten die het gehele
onderzoek afmaken (d.w.z. de 12 maanden durende behandeling) worden gevraagd om
terug te komen voor een follow-up bezoek, 4 weken na het einde van de
behandeling. Er vinden in totaal 12 bezoeken plaats tijdens het onderzoek:
Screening (B1, B2), randomisering (B3), behandeling (B4-B10), Einde van het
onderzoek (B11) en follow-up(B12). Tijdens de behandelingsperiode vinden de
bezoeken elke 12 weken plaats, behalve in de eerste 2 maanden, wanneer ze elke
2 weken plaatsvinden om nauwgezette bewaking van de hematologische
veiligheidsparameters mogelijk te maken. Patiënten kunnen vaker dan één keer
beoordeeld worden indien dit om veiligheidsredenen nodig is. Patiënten die
voortijdig met de onderzoeksbehandeling stoppen, worden gevraagd om binnen 4
weken na de laatste dosis van de onderzoeksmedicatie voor een bezoek wegens
voortijdige beëindiging te komen. Patiënten die bij de beëindiging nog last
hebben van bijwerkingen, worden gevolgd tot deze zijn opgelost of
gestabiliseerd.

De in dit onderzoek te gebruiken onderzoeksmedicatie is givinostat (ITF2357) en a placebo. De orale suspensie givinostat (10 mg/ml) en de orale placebo suspensie moeten oraal worden toegediend als 2 orale doses per dag in gevoede toestand (bijv. 's ochtends na het ontbijt en 's avonds na de avondmaaltijd). De suspensie wordt toegediend door middel van een injectiespuit met maatverdeling. De toe te dienen dosering is gebaseerd op het gewicht van de patiënt (zie het protocol, pagina 45).

Givinostat is een histondeacetylaseremmer (HDAC-remmer).
Givinostat is reeds geëvalueerd in meerdere klinische onderzoeken bij volwassen
en pediatrische populaties. De meest waargenomen bijwerkingen waren
trombocytopenie, anemie, neutropenie, diarree, misselijkheid, buikpijn, braken,
QTc-verlenging, luchtweginfecties, koorts en het verergeren van algemene
aandoeningen. Deze bijwerkingen waren meestal mild of matig qua intensiteit en
verdwenen wanneer met de onderzoeksmedicatie was gestopt. Doses tot ongeveer
100 mg 2x daags werden over het algemeen goed verdragen door volwassenen.
Voor wat betreft de risico's van procedures bij dit klinische onderzoek, kan de
afname van bloedmonsters flauwvallen veroorzaken en/of zwelling, pijn, rode
huid, blauwe plekken of infectie (infecties zijn zeldzaam) op de plaats waar de
naald wordt ingebracht.
Elektrocardiogram (ecg)/echocardiogram (hart-echo): huidirritatie komt zelden
voor, maar kan tijdens een ecg/hart-echo optreden wegens de gebruikte
elektroden of gel.
Magnetische resonantie-scan: dit onderzoek omvat geen specifieke risico's
Sommige mensen voelen zich claustrofobisch. Een proefpersoon kan dit onderzoek
niet ondergaan als er metalen onderdelen in zijn/haar lichaam aanwezig zijn
(pacemakers, sieraden die niet verwijderd kunnen worden, gehoorapparaat,
heupprothese enz.)
Spierbiopsie: de biopsie kan pijn veroorzaken en er is kans op infectie of
blauwe plekken.
Bovendien is het niet bekend of het gebruik van de onderzoeksmedicatie
schadelijk is voor een foetus of een pasgeborene. Daarom moeten de proefpersoon
en haar partner bereid zijn om voortdurend en op de juiste wijze een zeer
effectieve anticonceptiemethode toe te passen tot 3 maanden na de laatste dosis
van de onderzoeksmedicatie.
De proefpersoon heeft misschien geen baat bij deelname aan dit onderzoek en de
BMD-symptomen kunnen verslechteren.

Niet-klinische onderzoeken hebben echter aangetoond dat givinostat een krachtig
ontstekingsremmend effect heeft (zie (huidige IB)) en dat HDACi de transcriptie
van belangrijke factoren in spierregeneratie zoals follistatine reguleert.
Betreffende de klinische ervaring bij dystrofinopathie: er is een Fase II
klinisch onderzoek (DSC/11/2357/43) uitgevoerd voor de evaluatie van de
veiligheid en de potentie van ITF2357 als behandeling voor Duchenne spierziekte
(d.w.z. DMD). De resultaten van dat onderzoek toonden een toename van de
spiervezelfractie en een reductie van spiernecrose, lipomatose en fibrose.
Aangezien het pathogenetische mechanisme van BMD overeenkomt met DMD (d.w.z.
hetzelfde gen is gemuteerd, maar de mutatie is anders), zal givinostat naar
verwachting de pathogenetische effecten van de ziekte ook bij BMD tegengaan, en
potentieel de progressie van de ziekte vertragen en sommige symptomen
verlichten.
De verhouding tussen risico's en voordelen van het voorgestelde onderzoek is
volgens de verklaringen gunstig voor zowel de resultaten van het klinische
veiligheidsonderzoek en het niet-klinische toxicologische onderzoek, en voor de
effectiviteitsresultaten in het eerdere Fase 2 onderzoek van DMD
Tot op heden is een belangrijke toename van het vetgehalte in het bloed
(triglyceriden) gemeld bij 4 patiënten die al aan het onderzoek deelnemen, maar
bij 2 van deze patiënten was deze toename al aanwezig aan het begin van dit
onderzoek.
De relatie tussen de toename van het vetgehalte in het bloed, Becker
spierdystrofie en de onderzoeksbehandeling wordt op dit moment onderzocht.
Om uw veiligheid te garanderen kan uw onderzoeksarts u, in het geval van een
toename van trygliceriden, een geschikte behandeling voorschrijven (inclusief
voedingssupplementen).
De kosten hiervoor worden gedragen door de sponsor. Als uw niveau van
triglyceriden boven een bepaalde drempel ligt (300 mg/dl), kan de
onderzoeksbehandeling tijdelijk worden onderbroken.