Een fase 3, gerandomiseerd, open-label onderzoek naar pralsetinib versus standaardzorg voor eerstelijnsbehandeling van RET-fusie-positief, gemetastaseerd niet-kleincellig longcarcinoom

Pralsetinib (ook bekend als RO7499790) is een krachtige en selectieve remmer
van oncogene herschikt tijdens transfectie (rearranged during transfection,
RET) wijzigingen. RET-receptortyrosinekinase wordt tot expressie gebracht in
verscheidene neurale, neuro-endocriene en urogenitale weefselsoorten die
normaal gesproken ligand- en co-receptorbinding nodig hebben voor activering.
Oncogene RET-herschikkingen zijn vastgesteld bij 1-2% van de niet-kleincellige
longcarcinomen (NSCLC) (Lin et al, 2015). Deze herschikkingen produceren
gewoonlijk chimere transcripts die een fusie-eiwit coderen dat bestaat uit het
RET-kinasedomein gekoppeld aan een eiwit met een dimerisatiedomein (bijv.
KIF5B, CCDC6, NCOA4), wat leidt tot een constitutief actieve kinase die
tumorgenese bevordert.

Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2023-505035-12-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens.

Deze studie is bedoeld om de werkzaamheid van pralsetinib te beoordelen in
vergelijking met het door de onderzoeker gekozen op platina gebaseerde
chemotherapie-regime voor patiënten met gemetastaseerd NSCLC met een oncogene
RET-fusie en die geen eerdere systemische therapie hebben gekregen.
Primair:
• Om te beoordelen of pralsetinib de progressievrije overleving (PFS) verbetert
in vergelijking met de keuze van de onderzoeker voor platinabevattende
antikankerbehandelingsregimes voor patiënten met RET-fusie-positief
gemetastaseerd NSCLC
Ondergeschikt:
• Om de werkzaamheid van pralsetinib te evalueren in vergelijking met de keuze
van de onderzoeker voor SOC-platina-bevattende antikankerbehandelingsregimes
• Om de algehele overleving (OS) te evalueren
• Om het veiligheids- en verdraagbaarheidsprofiel van pralsetinib te evalueren
in vergelijking met de door de onderzoeker gekozen SOC-platinabevattende
antikankerbehandelingsregimes
• Om aanvullende metingen van antikankeractiviteit te vergelijken, waaronder de
duur van de respons, het percentage ziekte controle en het percentage klinische
voordelen
• Om de werkzaamheid van pralsetinib versus SOC-antikankerbehandeling te
evalueren aan de hand van door de patiënt gerapporteerde eindpunten.

Dit is een internationaal, gerandomiseerd, open-label fase 3-onderzoek dat is
opgezet om te evalueren of de krachtige en selectieve RET-remmer, pralsetinib,
de uitkomst verbetert wanneer het wordt vergeleken met een platinumbevattend
chemotherapieregime gekozen door de onderzoeker uit een lijst van
standaardzorgbehandelingen, zoals hoofdzakelijk gemeten aan de hand van de PFS,
voor patiënten met RET-fusie-positief gemetastaseerd NSCLC die geen eerdere
systemische antikankerbehandeling voor gemetastaseerde ziekte hebben gekregen.
Het is de bedoeling om alle onderzoeksbezoeken poliklinisch uit te voeren, maar
ze kunnen indien nodig ook tijdens een ziekenhuisopname worden uitgevoerd.
Geïnformeerde toestemming kan worden verkregen maximaal 42 dagen (6 weken) vóór
de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel op C1D1. Na de geïnformeerde
toestemming wordt tijdens de screeningsperiode geëvalueerd of de patiënten voor
het onderzoek in aanmerking komen, wat moet worden voltooid binnen 28 dagen of
minder vóór de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel. Om de geschiktheid
voor het onderzoek te bepalen, kan de RET-fusiestatus lokaal of centraal worden
bepaald. Voor alle patiënten moeten echter bij aanvang van het onderzoek
tumorweefselmonsters worden ingeleverd voor bevestiging van de RET-status aan
de hand van centrale testen.
Nadat de beoordelingen voor de screening zijn uitgevoerd, worden de patiënten
willekeurig toegewezen, in een verhouding van 1:1, aan 1 van de 2
behandelingsgroepen: groep A (pralsetinib) of groep B (een platinumbevattend
chemotherapieregime naar keuze van de onderzoeker uit een lijst van
standaardzorgbehandelingen met of zonder pembrolizumab).
Hoofdbehandelingsperiode:
Gedurende de hoofdbehandelingsperiode krijgen de patiënten die zijn
gerandomiseerd naar groep A pralsetinib door middel van dagelijkse orale (per
os, PO) toediening in een dosis van 400 mg in doorlopende behandelingscycli van
21 dagen. Patiënten mogen pralsetinib blijven krijgen tot toxiciteit dat
verhindert, centraal bevestigde ziekteprogressie, therapie-ontrouw, intrekking
van de toestemming, overlijden, of afsluiting van het onderzoek door de sponsor.
Patiënten die worden gerandomiseerd naar groep B krijgen 1 van de volgende
platinumbevattende chemotherapieregimes gebaseerd op
standaardzorgbehandelingscycli zoals bepaald door de behandelende onderzoeker.
Niet-plaveiselcel histologie
• Carboplatine of cisplatine / pemetrexed (met vitaminesupplementatie)
• Pembrolizumab / carboplatine of cisplatine / pemetrexed (met
vitaminesupplementatie)
Plaveiselcel histologie:
Carboplatine of cisplatine / gemcitabine platinumbevattend chemotherapieregime
naar keuze van de onderzoeker kan worden voortgezet in overeenstemming met de
standaardzorg (vier behandelingscycli van 3 weken). Patiënten met
niet-plaveiselcel histologie die carboplatine- of cisplatinebevattende
behandelingen krijgen, kunnen optimaal daaropvolgend pemetrexed (en
pembrolizumab, indien daarvoor werd gekozen) als onderhoud krijgen gedurende
maximaal 2 jaar, tenzij eerder stopgezet wegens toxiciteit, bevestigde
ziekteprogressie, therapie-ontrouw, intrekking van de toestemming, overlijden,
of afsluiting van het onderzoek door de sponsor.
Alle patiënten komen naar het onderzoekscentrum op C1D1 voor de eerste dosis
van het onderzoeksgeneesmiddel; opvolging van de veiligheid (inclusief ECOG
PS-beoordeling, lichamelijk onderzoek, vitale functies, elektrocardiogram
(ecg), veiligheidslaboratoriumtests, noteren van AE*s en gelijktijdige
medicatie, enz.); QoL-vragenlijsten, monsterafname voor biomarkers; en
PK-beoordelingen. Tijdens de hele onderzoeksbehandeling worden regelmatig extra
onderzoeksbezoeken uitgevoerd voor beoordelingen van de veiligheid en PK,
volgens het Schema van Beoordelingen (SvB). Ziektebeoordelingen worden
uitgevoerd na 6 weken en 12 weken, daarna om de 9 weken gedurende de eerste 48
weken, en vervolgens om de 12 weken, tot bevestiging van progressieve ziekte
aan de hand van centrale radiologische beoordeling. Tumorrespons en -progressie
worden beoordeeld volgens RECIST 1.1. De patiënten moeten te allen tijde tussen
behandelingscycli naar het onderzoekscentrum gaan of er contact mee opnemen
voor het melden van AE's, evaluatie en medische interventie.
Patiënten die stoppen met de onderzoeksbehandeling zonder gedocumenteerde
progressieve ziekte, blijven ziektebeoordelingen ondergaan tot documentatie van
progressieve ziekte, starten van een andere antineoplastische behandeling,
overlijden, of afsluiting van het onderzoek door de sponsor.
Cross-over behandelingsperiode:
Patiënten gerandomiseerd naar groep B bij wie de ziekte progressie vertoont,
zoals bevestigd aan de hand van centrale radiologische beoordeling, die worden
behandeld met een platinumbevattend chemotherapieregime naar keuze van de
onderzoeker, kunnen de mogelijkheid aangeboden krijgen om over te stappen naar
de behandelingsgroep met pralsetinib (groep A) na bevestiging van hun
ziekteprogressie aan de hand van centrale radiologische beoordeling. De
patiënten moeten afzonderlijk toestemming geven om over te stappen naar de
behandeling met pralsetinib na ziekteprogressie en voldoen aan minimale
cross-over criteria.
Bij het ingaan van de cross-over behandelingsperiode worden bij de patiënten op
cross-over-cyclus 1 dag 1 (CC1D1) de volgende beoordelingen uitgevoerd: ECOG
PS-beoordeling, lichamelijk onderzoek, vitale functies, ecg,
veiligheidslaboratoriumtests, noteren van AE's en gelijktijdige medicatie,
QoL-vragenlijsten, monsterafname voor PK en biomarkers. De patiënten komen ook
naar het onderzoekscentrum op dag 1 van elke volgende cyclus om de van
toepassing zijnde procedures te herhalen zoals aangegeven in het SvB. De
patiënten moeten te allen tijde tussen behandelingscycli naar het
onderzoekscentrum gaan of er contact mee opnemen voor het melden van AE's,
evaluatie en medische interventie. Ziektebeoordelingen worden uitgevoerd na 6
weken en 12 weken, daarna om de 9 weken gedurende de eerste 48 weken, en
vervolgens om de 12 weken tot nieuwe ziekteprogressie, starten van een nieuwe
antineoplastische behandeling, overlijden, intrekking van de toestemming door
de patiënt, of afsluiting van het onderzoek door de sponsor.
Periode aan het einde van de behandeling
Alle patiënten leggen een Bezoek aan het Einde van de Behandeling (BEB) af, 14
dagen (±7 dagen) na de definitieve stopzetting van het onderzoeksgeneesmiddel
(d.w.z. laatste dosis) of voordat een patiënt start met een andere
antineoplastische behandeling. Er wordt telefonisch contact opgenomen voor
follow-up in verband met een veiligheidsbeoordeling ter bevestiging van het
verdwijnen van AE's, 30 dagen (±7 dagen) na de laatste dosis van het
onderzoeksgeneesmiddel of op het moment dat de patiënt start met een andere
neoplastische behandeling.
Follow-up periode
Na stopzetting van het onderzoeksgeneesmiddel worden patiënten zonder
bevestigde progressieve ziekte gevolgd in verband met de PFS tot bevestiging
van progressieve ziekte aan de hand van centrale radiologische beoordeling,
intrekking van de toestemming, starten van een andere antineoplastische
behandeling, of overlijden. Alle patiënten worden gevolgd in verband met de
totale overleving door middel van telefonisch contact, ongeveer om de 3 maanden
vanaf het BEB tot overlijden, intrekking van de toestemming, of afsluiting van
het onderzoek door de sponsor.

Naar verwachting krijgen de patiënten ten minste 1 cyclus van de onderzoeksbehandeling (pralsetinib indien gerandomiseerd naar groep A en een platinumbevattend chemotherapieregime naar keuze van de onderzoeker uit een lijst van standaardzorgbehandelingen indien gerandomiseerd naar groep B). Na cyclus 1 krijgen de patiënten die zijn gerandomiseerd naar groep B de onderzoeksbehandeling volgens de standaardzorg, en kunnen de patiënten die zijn gerandomiseerd naar groep A de onderzoeksbehandeling blijven krijgen tot dat wordt verhinderd door toxiciteit, therapie-ontrouw, zwangerschap, progressieve ziekte, intrekking van de toestemming, overlijden, of afsluiting van het onderzoek door de sponsor.

Bijwerkingen van geneesmiddelen
Patiënten kunnen bijwerkingen ervaren van de geneesmiddelen die in deze studie
worden gebruikt. Bijwerkingen kunnen variëren van mild tot zeer ernstig en
kunnen van persoon tot persoon verschillen. Elke patiënt die aan het onderzoek
deelneemt, wordt zorgvuldig in de gaten gehouden voor eventuele bijwerkingen.
Niet alle bijwerkingen die kunnen optreden, zijn echter bekend. Patiënten
krijgen medicijnen om sommige bijwerkingen te verminderen. Veel bijwerkingen
verdwijnen snel nadat de oorzakelijke factor is verwijderd. In sommige gevallen
kunnen bijwerkingen echter ernstig zijn en langdurig zijn of nooit verdwijnen.
Er is ook een zeldzaam risico op overlijden. Patiënten worden aangemoedigd om
met de onderzoeksarts te praten over eventuele bijwerkingen die zij ervaren
tijdens het deelnemen aan het onderzoek. Ze krijgen ook een
patiëntidentificatiekaart om altijd bij zich te hebben voor het geval ze de
onderzoekslocatie niet kunnen bereiken en elders moeten worden behandeld, zodat
de medische professional die de patiënt behandelt contact kan opnemen met de
onderzoeksarts en informatie kan krijgen over de studie, studie medicijnen en
hun mogelijke bijwerkingen. Als patiënten ernstige bijwerkingen ontwikkelen,
wordt hun behandeling met studiemedicatie gestopt. Ze worden behandeld of
gecontroleerd totdat de bijwerking verdwijnt of stabiliseert. Bij patiënten die
minder ernstige bijwerkingen ervaren, wordt hun behandeling onderbroken totdat
de bijwerking afneemt, waarna ze hun behandeling kunnen hervatten, maar de
dosis kan worden verlaagd.

Minder effectieve experimentele therapie
Hoewel er enkele gegevens zijn over het gebruik van pralsetinib bij
NSCLC-patiënten, kan het medicijn minder effectief zijn dan de
standaardbehandeling. Voor sommige patiënten werkt de experimentele behandeling
of de standaardbehandeling die ze moeten krijgen, mogelijk niet en verbetert
hun gezondheid mogelijk niet als gevolg van deelname aan het onderzoek.
Patiënten bij wie NSCLC verslechtert terwijl ze studiebehandeling krijgen,
zullen van de onderzoeksmedicijnen worden afgenomen. Ze zullen dan in staat
zijn om de standaardbehandeling te krijgen die geschikt is voor hun
gezondheidstoestand op dat moment. Ze zullen ook worden gevolgd om te overleven
als onderdeel van hun deelname aan dit onderzoek.

Dieet- en medicatiebeperkingen
Patiënten die pralsetinib gebruiken als onderdeel van het onderzoek, mogen geen
grapefruit, grapefruitsap of sint-janskruid gebruiken. Dit is om hun effect op
het metabolisme van pralsetinib te beperken. Er is ook een aantal
voorgeschreven medicijnen die patiënten niet mogen gebruiken. Er zijn enkele
medicijnen die met voorzichtigheid moeten worden gebruikt. Alle medicijnen die
patiënten gebruiken, worden beoordeeld door hun
onderzoeksarts en patiënten worden geïnformeerd over welke medicijnen moeten
worden gestopt, vervangen of beperkt.

Risico's verbonden aan studieprocedures
Risico's met biopten
Patiënten die hun tumorweefsel niet in het ziekenhuis hebben opgeslagen, moeten
bij de screening een biopsie ondergaan om de RET-fusiestatus te bevestigen. De
exacte procedure hangt af van de locatie van de tumor.
Algemene risico's van biopsieën zijn onder meer kleine lokale bloedingen, pijn
op de naaldinbrengplaats; zwelling onder de huid die bloed bevat; slaperigheid,
als patiënten een pijnstiller en / of een geneesmiddel krijgen om hen te
ontspannen. Zelden kunnen infecties en kortademigheid optreden. Als patiënten
een pijnstiller en / of medicijn krijgen om hen te ontspannen, kunnen ze in
sommige gevallen een trage hartslag en lage bloeddruk ervaren.

Risico's met infusies
Alle standaard zorgmedicijnen worden toegediend via infusie in een ader
gedurende maximaal een uur. Toediening van cisplatine moet
hydratatieprocedures vóór en na toediening omvatten die vele uren kunnen duren
en IV-infusies inhouden. Om de infusie te doen, kan het
studiepersoneel een katheter (een kleine holle buis) in een ader in de arm van
de patiënt steken door een naald. De naald wordt verwijderd, maar de buis
blijft tijdelijk in de ader van de patiënt. De katheter wordt voor en na
gebruik met een kleine hoeveelheid zout water gespoeld of schoongemaakt.
Er kan ongemak of pijn optreden wanneer de katheter en de naald worden
ingebracht. Het risico bestaat dat u zich flauw voelt of flauwvalt. Er is ook
een risico op infectie, bloeding, pijn, bloedstolsels, gevoeligheid of blauwe
plekken op de prikplaats. Er kan een zwelling op de infusieplaats ontstaan als
er per ongeluk vloeistof in het weefsel komt in plaats van in de ader.

Bloedafname
Tijdens deze studie worden kleine hoeveelheden bloed uit een ader getrokken en
voor tests gebruikt. Bloedafname kan pijn veroorzaken op de plaats van de naald
en er is een klein risico op bloedingen, blauwe plekken of infecties. Zelden
ervaren sommige mensen duizeligheid, maagklachten of flauwvallen wanneer hun
bloed wordt afgenomen.

Elektrocardiogram (ECG)
Patiënten hebben kleine, zachte kussens die tijdelijk op verschillende delen
van hun lichaam worden geplaatst. Er is geen pijn of ongemak tijdens een ECG;
het gebied van de huid waarin de ECG-pads vast komen te zitten, moet mogelijk
worden geschoren en de pads kunnen een huidreactie
veroorzaken, zoals roodheid of jeuk. Het verwijderen van de elektroden kan
plaatselijke irritatie van de huid en / of haarverlies veroorzaken,
vergelijkbaar met het verwijderen van een verband.

Risico's met beeldvormingsprocedures
De reactie van patiënten op de behandeling zal worden beoordeeld met behulp van
beeldvormende procedures, waaronder CT- en MRI-scans. Elke CT-scan die
patiënten tijdens het onderzoek zullen ontvangen, levert de stralingsdosis die
overeenkomt met 5-8 jaar natuurlijke achtergrondstraling. Een contrastkleurstof
kan in de ader worden geïnjecteerd of oraal worden toegediend vóór de CT-scan.
Dit kan een licht ongemak, blauwe plekken, zwelling en soms een allergische
reactie veroorzaken. Ernstige allergische reacties (bijvoorbeeld een daling van
de bloeddruk, ademhalingsproblemen of nierproblemen) zijn zeer zeldzaam.
Patiënten zullen een nierfunctietest ondergaan om te bepalen of het contrast
veilig kan worden gegeven. Sommige patiënten vinden de CT-scanner licht
claustrofobisch.
Aan patiënten die geen CT-scans kunnen ondergaan, kan in plaats daarvan een
MRI-scan worden gevraagd. In tegenstelling tot CT levert een MRIscan geen dosis
schadelijke röntgenstraling op. Voor de meeste patiënten zijn de risico's of
bijwerkingen geassocieerd met het ondergaan van MRI minimaal. Patiënten kunnen
echter geen metalen implantaten hebben voor een MRI-scan. Patiënten zullen
vragen krijgen om er zeker van te zijn dat ze veilig een MRI-scan kunnen
krijgen. Er kan enige angst en claustrofobie zijn geassocieerd met de
MRI-scanner. Patiënten wordt gevraagd gedurende elke scan ongeveer 30 minuten
stil te liggen. Als onderdeel van de MRI-scan kan een contrastmiddel in de ader
worden geïnjecteerd. De risico's verbonden aan het contrastmiddel omvatten
milde misselijkheid, hoofdpijn, netelroos en tijdelijke lage bloeddruk, hoewel
dergelijke reacties zeer zeldzaam zijn. Patiënten zullen nierfunctietests
ondergaan om ervoor te zorgen dat het contrastmiddel veilig kan worden
toegediend. Terwijl er foto's worden gemaakt, wordt er een luid knallend geluid
geproduceerd. Oordoppen of koptelefoons zijn indien nodig beschikbaar.
Het kan ook nodig zijn om biopsieprocedures uit te voeren met behulp van
CT-begeleiding om de artsen te helpen de tumor nauwkeurig te lokaliseren. De
dosis van de procedure varieert afhankelijk van de complexiteit, maar kan
gelijk zijn aan maximaal acht jaar natuurlijke achtergrondstraling.
De ioniserende straling van CT en CT-geleide biopsieprocedures kunnen celschade
veroorzaken die na vele jaren of decennia kanker kan worden. De theoretische
kans dat dit gebeurt bij een patiënt die 2 j