Een fase 3-, interventioneel, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek om de veiligheid en werkzaamheid van DCC-2618 te beoordelen bij patiënten met gevorderde gastro-intestinale stromale tumoren die eerder zijn behandeld met antikankertherapieën

DCC-2618, een remmer van KIT-kinase en PDGFRA-kinase, wordt ontwikkeld voor de
behandeling van patiënten met GIST, naast andere gevorderde maligniteiten als
gevolg van proto-oncogene tyrosineproteïnekinasen. Naast KIT en PDGFRA remt het
geneesmiddel CSF1R (FMS), VEGFR2 en TIE2, waarvan minder vaak wordt
gedocumenteerd dat ze de tumorontwikkeling op gang brengen. Gastro-intestinale
stromale tumoren zijn de vaakst voorkomende vorm van sarcomen, een relatief
zeldzame subgroep van tumoren die ontstaan in mesenchymcellen in het lichaam.
Bij volwassenen in de VS treedt GIST op met een incidentie van ongeveer
3000-6000 nieuwe gevallen per jaar, meestal rond de leeftijd van 50-70 jaar, en
bij vrouwen en mannen in ongeveer dezelfde percentages. Een operatie is de
primaire behandeling voor gelokaliseerde GIST en kan curatief zijn, maar bij
meer dan de helft van de patiënten treden lokale recidieven en/of recidieven op
afstand op. Voor gemetastaseerde of inoperabele GIST, wat ten tijde van de
diagnose bij ongeveer de helft van de patiënten voorkomt, zijn radiotherapie en
klassieke chemotherapie niet effectief. Het tijdperk van doelgerichte
kankertherapieën heeft verschillende nieuwe effectieve behandelingen voor
gemetastaseerde en gerecidiveerde GIST voortgebracht, maar CR wordt zelden
bereikt. Bij de grote meerderheid van de patiënten treedt, afhankelijk van de
behandeling, binnen enkele maanden tot jaren resistentie op tegen de
behandeling, net zoals wordt waargenomen bij andere vormen van kanker die
succesvol worden behandeld met gerichte therapieën.

DCC-2618 is een nieuwe, orale remmer van KIT-kinase en PDGFRA-kinase,
ontwikkeld door Deciphera Pharmaceuticals, LLC (hierna de sponsor genoemd), met
behulp van zijn gepatenteerde technologieplatform voor 'kinase switch control
inhibitors' DCC-2618 zorgt voor een uitgebreide en krachtige remming van een
breed scala aan primaire en secundaire mutanten van KIT- en PDGFRA- kinase,
waaronder KIT primaire mutaties in exon 9 en 11 en secundaire resistentie-
mutaties in exon 13 en 14 van de KIT-ATP-binding/switch pocketregio en primaire
of secundaire mutaties in exon 17 en 18 van de activatieloop
conformatieregulerende switchregio. DCC-2618 remt ook de PDGFRA primaire exon
18-mutatie D842V in de conformatieregulerende switchregio en exon 12-mutaties
in de auxiliaire remmende switch. DCC-2618 remt dit brede profiel van mutante
KIT/PDGFRA-remming door te binden als een geavanceerd type II kinaseremmer die
de ingebedde KIT/PDGFRA-switchpockets binnendringt.

DCC-2618, en zijn actieve metaboliet, DP-5439, werden geëvalueerd in in vitro
recombinante- kinaseassays en in cellulaire assays met GIST-cellijnen van
behandelingsresistente patiënten, AML- en mastocytose-cellijnen, of cellijnen
getransfecteerd met KIT- of PDGFRA-mutanten. Deze onderzoeken leverden een
uitgebreid profiel op van remming versus klinisch relevante KIT- en
PDGFRA-mutaties die de facto refractair-zijn voor bestaande therapieën of
resistentie tegen bestaande therapieën veroorzaken. Resultaten van evaluatie in
kankercellijnen leidden tot nadere evaluatie van DCC-2618 in
refractaire/resistente in vivo xenograft-modellen.

Er werden verschillende kankermodelsystemen gebruikt om de farmacologie van
DCC-2618 in vivo te evalueren, waaronder evaluatie van de werkzaamheid bij
humane tumorxenografts bij naaktmuizen en farmacokinetische
(PK)/farmacodynamische (PD) onderzoeken bij muizen met tumoren ter evaluatie
van blootstellingen die nodig zijn voor langdurige mutant KIT-remming in vivo.

In vivo vertoonde DCC-2618 krachtige antitumoreffecten in mutant KIT
GIST-modellen. Daarnaast liet DCC-2618 een krachtige remming van
KIT-fosforylering in GIST-modellen zien.

DCC-2618 werd voor klinische ontwikkeling gekozen vanwege de werkzaamheid en
verdraagbaarheid die in deze modelsystemen werd waargenomen.

Primaire doelstellingen:
• Evaluatie van de werkzaamheid (progressievrije overleving [PFS]) van DCC-2618
aan de hand van een onafhankelijke radiologische beoordeling bij patiënten met
gevorderde gastro-intestinale stromatumoren (GIST) die eerder zijn behandeld
Belangrijkste secundaire doelstellingen:
• Evaluatie van het objectieve responspercentage aan de hand van een
onafhankelijke radiologische beoordeling
Secundaire doelstellingen:
• Evaluatie van andere werkzaamheidsparameters, zoals maar niet beperkt tot
tijd tot tumorprogressie (TTP) en de totale overleving (OS)
• Evaluatie van de PD/PK-relatie van DCC-2618
• Evaluatie van de robuustheid van de werkzaamheid met behulp van een
gevoeligheidsanalyse
• Evaluatie van de verbetering van ziektegerelateerde symptomen en kwaliteit
van leven
• Evaluatie van de veiligheid van DCC-2618
Verkennende doelstellingen:
• Evaluatie van de werkzaamheid van DCC-2618 bij patiënten na dosisescalatie
tot 150 mg DCC-2618 tweemaal per dag (bid)
• Karakterisering van de resistentiemutaties in het KIT- en PDGFRA-gen (en
potentieel andere genmutaties) en hun door DCC-2618 aangedreven longitudinale
frequentieveranderingen in mutante allelen in plasmacelvrije DNA (cfDNA)
• Retrospectief leggen van correlaties van KIT- en PDGFRA-mutaties en/of hun
frequentie (alsmede van potentieel andere genmutaties) in baseline cfDNA met
het klinisch voordeel
• Begrijpen van potentiële tyrosinekinaseremmers (TKI) resistentiemechanismen
van GIST tegen ten tijde van progressie
• Vaststellen van de concordantie tussen KIT, PDGFRA en andere genetische
mutaties in tumor en cfDNA bij baseline
• Evaluatie van de inzet van de gezondheidszorg bij patiënten met gevorderde
GIST die goedgekeurde therapieën hebben ontvangen

Dit is een gerandomiseerd, placebogecontroleerd, dubbelblind, internationaal,
multicenter onderzoek met 2 groepen waarin de werkzaamheid van DCC-2618+beste
ondersteunende zorg (hierna 'DCC-2618' genoemd) wordt vergeleken met een
placebo+beste ondersteunende zorg (hierna 'placebo' genoemd) bij patiënten met
geavanceerde gastro-intestinale stromale tumoren (GIST) die eerder
antikankerbehandelingen hebben ondergaan. Eerdere antikankerbehandelingen
moeten behandelingen zijn met imatinib, sunitinib en regorafenib (3 eerdere
behandelingen). Maximaal 40% van de ingeschreven patiënten mag eerder behandeld
zijn met imatinib, sunitinib, regorafenib en andere geneesmiddelen (>= 4 eerdere
behandelingen). Ongeveer 120 patiënten worden in een verhouding van 2:1
gerandomiseerd naar eenmaal daags (qd) 150 mg DCC-2618 of placebo (zie
afbeelding 1). Randomisatie wordt gestratificeerd naar:
• Patiënten die 3 eerdere antikankerbehandelingen hebben ontvangen versus
patiënten die >= 4 eerdere antikankerbehandelingen hebben ontvangen
o Hierbij wordt opgemerkt dat de inschrijving voor patiënten die
>= 4 eerdere antikankerbehandelingen hebben ondergaan, wordt beperkt tot 40% van
de totale steekproefgrootte.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status (PS) = 0 versus
ECOG PS = 1 of 2

De primaire respons in het onderzoek wordt geëvalueerd met behulp van de
gemodificeerde responsevaluatiecriteria in vaste tumoren (RECIST), versie 1.1 -
GIST-specifiek (hierna 'gemodificeerde RECIST-criteria' genoemd) op basis van
een onafhankelijke radiologische beoordeling.

Na ziekteprogressie volgens de RECIST-criteria op basis van een onafhankelijke
radiologische beoordeling wordt de onderzoeksbehandeling gedeblindeerd. Op dat
moment:

• Krijgen patiënten die gerandomiseerd zijn naar 150 mg qd DCC-2618 de optie om:
o het gebruik van DCC-2618 voort te zetten met een hogere dosis van 150 mg bid,
of
o de onderzoeksbehandeling voort te zetten met dezelfde dosis als de
onderzoeker meent dat de patiënt baat heeft bij DCC-2618 of als de patiënt een
hogere dosis niet kan verdragen (op een later tijdstip tijdens het onderzoek is
verhoging van de dosis niet toegestaan), of
o het gebruik van DCC-2618 te staken.
• Krijgen patiënten die gerandomiseerd zijn naar de placebo de optie om:
o over te stappen op 150 mg qd DCC-2618, of
o hun deelname aan het onderzoek te beëindigen.

Patiënten die naar de placebo waren gerandomiseerd en overstappen op 150 mg qd
DCC-2618 en ziekteprogressie vertonen volgens gemodificeerde RECIST-criteria op
basis van een beoordeling door de onderzoeker krijgen de optie om:

o het gebruik van DCC-2618 voort te zetten met een hogere dosis van 150 mg bid,
of
o de onderzoeksbehandeling voort te zetten met dezelfde DCC-2618-dosis als de
onderzoeker meent dat de patiënt baat heeft bij DCC-2618 of als de patiënt een
hogere dosis niet kan verdragen (op een later tijdstip tijdens het onderzoek is
verhoging van de dosis niet toegestaan), of het gebruik van DCC-2618 te staken.

Dit is een gerandomiseerd, placebogecontroleerd, dubbelblind, internationaal, multicentrisch onderzoek met 2 groepen ter vergelijking van de werkzaamheid van DCC-2618 met een placebo bij patiënten die al eerder zijn behandeld met antikankertherapieën. Eerdere antikankertherapieën moeten een behandeling met imatinib, sunitinib en regorafenib (3 eerdere therapieën) omvatten. Maximaal 40% van de ingeschreven patiënten mag een eerdere behandeling met imatinib, sunitinib, regorafenib en andere geneesmiddelen (>= 4 eerdere therapieën) hebben ontvangen. Ongeveer 120 patiënten worden gerandomiseerd in een verhouding van 2:1 naar DCC-2618 150 mg 1dd of de placebo. De randomisatie wordt gestratificeerd naar: • Patiënten die 3 eerdere antikankerbehandelingen hebben ontvangen versus patiënten die >= 4 eerdere antikankerbehandelingen hebben ontvangen • Er moet worden opgemerkt dat de inschrijving van het aantal patiënten dat >= 4 eerdere antikankerbehandelingen heeft ontvangen, wordt beperkt tot 40% van de totale steekproefgrootte. • Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performancestatus (PS) = 0 versus ECOG PS = 1 of 2 De primaire respons voor het onderzoek wordt geëvalueerd aan de hand van de gemodificeerde RECIST-criteria, versie 1.1 - GIST-specifiek (hierna 'gemodificeerde RECIST' genoemd) op basis van een onafhankelijke radiologische beoordeling. Na vaststelling van ziekteprogressie met behulp van de gemodificeerde RECIST op basis van een onafhankelijke radiologische beoordeling wordt de blindering van de behandeling met het onderzoeksgeneesmiddel opgeheven. Op dat moment gebeurt het volgende: Patiënten gerandomiseerd naar DCC-2618 150 mg 1dd krijgen de mogelijkheid om: • door te gaan met DCC-2618 in een verhoogde dosis van 150 mg 2dd, of • door te gaan met de behandeling in het onderzoek met dezelfde dosis als de onderzoeker van mening is dat de patiënt baat heeft bij DCC-2618 of als de patiënt een verhoging van de dosis mogelijk niet kan verdragen (verhoging van de dosis is op een later tijdstip tijdens het onderzoek niet toegestaan), of • met DCC-2618 te stoppen. Patiënten gerandomiseerd naar placebo krijgen de mogelijkheid om: • over te stappen naar DCC-2618 150 mg 1dd, of • met het onderzoek te stoppen. Patiënten gerandomiseerd naar placebo die overstappen naar DCC-2618 150 mg 1dd en ziekteprogressie vertonen volgens de gemodificeerde RECIST op basis van een beoordeling door de onderzoeker krijgen de mogelijkheid om: • door te gaan met DCC-2618 in een verhoogde dosis van 150 mg 2dd, • door te gaan met de behandeling in het onderzoek met dezelfde dosis DCC-2618 als de onderzoeker van mening is dat de patiënt baat heeft bij DCC-2618 of als de patiënt een verhoging van de dosis mogelijk niet kan verdragen is (verhoging van de dosis is op een later tijdstip tijdens het onderzoek niet toegestaan), of • met DCC-2618 te stoppen

De bijwerkingen kunnen licht, matig, ernstig, langdurig, blijvend of fataal
zijn. Veel bijwerkingen gaan kort nadat met het onderzoeksgeneesmiddel is
gestopt weer weg, maar in sommige gevallen kunnen bijwerkingen langer duren.
Soms kunnen ze blijvend of ernstig zijn. DCC-2618 wordt op dit moment nog
onderzocht bij mensen en niet alle bijwerkingen zijn bekend. De kans bestaat
dat een zeldzame of tot nu toe onbekende bijwerking optreedt.

Tot augustus 2018 hebben 277 patiënten met verschillende soorten kanker
DCC-2618 gekregen in het fase 1-onderzoek. Er is melding gemaakt van de
volgende bijwerkingen. Deze bijwerkingen kunnen al dan niet verband houden met
DCC-2618. Sommige bijwerkingen zijn mogelijk als ernstig aangemerkt.
Vaak voorkomende bijwerkingen die bij meer dan 20% van de patiënten werden
gemeld:
• Vermoeidheid (40%)
• Haaruitval (39%)
• Pijnlijke of gevoelige spieren (34%)
• Verstopping (29%)
• Hand-voetsyndroom (blaren, roodheid, zwelling en pijn op de handpalmen en/of
voetzolen (26%)
• Misselijkheid (25%)
• Gebrek aan eetlust (23%)
• Hoge bloedwaarden van een vetafbrekend enzym (22%)
Soms voorkomende bijwerkingen die bij 20% of minder van de patiënten werden
gemeld:
• Gewichtsverlies (20%)
• Buikpijn (18%)
• Diarree (17%)
• Braken (16%)
• Minder ijzer in het bloed, waardoor u zich vermoeid of kortademig voelt (15%)
• Gewrichtspijn (15%)
• Hoge bloeddruk (15%)
• Kortademigheid (15%)
• Uitslag (14%)
• Hoofdpijn (13%)
• Droge huid (12%)
• Verhoogde concentratie bilirubine in het bloed; dit is een pigment dat door
de lever wordt aangemaakt. Hogere concentraties kunnen de huid en/of ogen geel
kleuren en duidt mogelijk op leverletsel (12%)
• Pijn in extremiteit (12%)
• Hoest (11%)
• Spierspasmen (11%)

Sommige gemelde bijwerkingen werden ernstig geacht (bijv. vereisten
ziekenhuisopname of de arts vond dat ze medisch van belang waren). Hieronder
staat een lijst met ernstige bijwerkingen: die door 2 of meer patiënten werden
gemeld. Deze bijwerkingen kunnen al dan niet verband houden met DCC-2618.
• Bij 8 patiënten (4%): buikpijn
• Bij 6 patiënten (3%): kortademigheid
• Bij 4 patiënten (2%): koorts
• De volgende bijwerkingen werden elk bij 3 patiënten gemeld (1%):
darmafsluiting, levensbedreigende bloedinfectie, urineweginfecties, verlaagd
ijzergehalte in het bloed, verhoogde bilirubine, verwardheid
• De volgende bijwerkingen werden elk bij 2 patiënten gemeld (1%):
vochtophoping in de buik, moeite met slikken, darmbloeding, pneumonie,
ontsteking van de alvleesklier, braken, vermoeidheid, verhoogde bloedwaarden
van een vetafbrekend enzym, veranderingen in de geestesgesteldheid, pijn op de
borst, hartfalen, bloedstolsels, lage bloeddruk, nierfalen, vallen
Bij één patiënt die met DCC-2618 werd behandeld, werd syndroom van
Sstevens-Jjohnson syndroom vastgesteld. Deze patiënt herstelde na stoppen van
het geneesmiddel. Dit is een zeldzame, ernstige aandoening van de huid en de
slijmvliezen. Het begint met griepachtige symptomen, gevolgd door een
pijnlijke, rode of paarsachtige huiduitslag die zich verspreidt en
blaarvormingblaren vormt. Daarna sterft de bovenste laag van de aangetaste huid
af, schilfert af en geneest vervolgens. Dit is een ernstige aandoening die
levensbedreigend: kan zijn.

Hoewel in het fase 1-onderzoek melding is gemaakt van sterfgevallen, hielden
geen van deze gevallen verband met de behandeling met DCC-2618. Tot augustus
2018 zijn tijdens het onderzoek dertig patiënten overleden, waarvan de meeste
(22 patiënten) vanwege ziekteprogressie. Drie patiënten overleden plotseling
door hartfalen. Eén patiënt overleed aan een infectie van de galgang en één
patiënt overleed aan een hartstilstand. Drie patiënten zijn door onbekende
redenen overleden.

Waargenomen bijwerkingen aan de huid van deelnemers in het fase1-onderzoek die
mogelijk verband houden met DCC-2618
Enkele patiënten die tot nu toe zijn behandeld met DCC-2618 hebben
veranderingen van de huid gemeld. Tot augustus 2018 hebben elf (11) patiënten
een geneesbare vorm van huidkanker (plaveiselcelcarcinoom) gehad. Dit werd
behandeld door de tumoren te verwijderen tijdens een poliklinische operatieve
ingreep. Deze veel voorkomende vorm van kanker treedt meestal op in huid die
is blootgesteld aan de zon en kan met het blote oog worden gezien als vaak
droge, schilferige, verheven of verzonken traag groeiende bulten op de huid.
Andere gemelde huidveranderingen die hierboven niet genoemd zijn, waren
niet-kankerachtige laesies of een voorstadium van kanker (zoals actinische
keratose en keratoacanthoom) die bij 13 andere patiënten werden gemeld.

Risico*s voor patiënten met lactose-intolerantie: Pillen met het
onderzoeksgeneesmiddel bevatten lactose. Daarom moeten patiënten met een
lactose-intolerantie dit met hun onderzoeksarts bespreken.

Mogelijke risico*s van wisselwerkingen tussen geneesmiddelen: De combinatie van
het onderzoeksgeneesmiddel en een van deze geneesmiddelen zou schadelijk voor u
kunnen zijn.

Risico*s van bloedafnames: . Bloedafnames kunnen pijn, een bloeding en/of
blauwe plek veroorzaken.

Risico*s van een tumorbiopsie: Risico*s van een biopsie van uw tumor zijn
bloeding, pijn en infectie

Risico*s van een ECG: De plakkers die worden gebruikt om de elektrodes op uw
huid te plakken, kunnen wat roodheid en/of zwelling veroorzaken.

Risico*s van een CT-scan:De kleurstof die bij CT-scans wordt gebruikt, kan
pijn, een brandend gevoel, warmteopwellingen en een ernstige allergische
reactie veroorzaken, vooral bij degenen met eerdere allergieën voor jodium.

Risico*s van een MRI-scan: De kleurstof die voor MRI*s wordt gebruikt, kan
hoofdpijn, misselijkheid, maagpijn en convulsies veroorzaken.

Risico*s bij een zwangerschap: De effecten van DCC-2618 op het
voortplantingsstelsel (sperma, eicellen), de zuigeling die borstvoeding krijgt
of het ongeboren kind, zijn onbekend en kunnen schadelijk zijn.
Risico*s van fototoxiciteit: Uw huid kan gevoeliger voor zonlicht zijn in de
periode dat u DCC-2618 inneemt.
Er kunnen extra risico*s zijn die onbekend of onverwacht zijn.
De onderzoekers hebben maatregelen genomen om de risico*s van dit onderzoek tot
een minimum te beperken.