Primair:* Fase 1b:o Bepalen van de maximaal verdraagbare dosis (maximum tolerated dose; MTD) en de aanbevolen fase 2-dosis (recommended phase 2 dose; RP2D) van binimetinib toegediend in combinatie met nivolumabo Bepalen van de MTD en de RP2D van…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Maagdarmstelselneoplasmata maligne en niet-gespecificeerd
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
* Fase 1b:
o Incidentie van gevallen van dosisbeperkende toxiciteit (dose-limiting
toxicities; DLT's) als gevolg van binimetinib in combinatie met nivolumab
o Incidentie van DLT's als gevolg van binimetinib in combinatie met nivolumab
plus ipilimumab
* Fase 2: Objectieve responsrate (ORR) volgens RECIST v1.1
Secundaire uitkomstmaten
Secundair:
* Alleen fase 1b: ORR volgens RECIST v1.1 Beide fasen:
* Duur van de respons (duration of response; DOR) volgens RECIST v1.1
* Percentage volledige respons (CR) volgens RECIST v1.1
* Incidentie en ernst van ongewenst voorvallen (adverse events; AE's), waarbij
de graad wordt bepaald volgens de Common Terminology Criteria for Adverse
Events (CTAEA) van het National Cancer Institute (NCI) versie 4.03, en
veranderingen in klinische en laboratoriumparameters.
* Plasmaconcentraties voor binimetinib op basis van schaars bemonsteren
Verkennend:
* PFS volgens RECIST v 1.1
* OS
* PFS volgens iRECIST
* ORR volgens iRECIST
* DOR volgens iRECIST
* Percentage CR volgens iRECIST
* Correlaties op basis van modellen, tussen de farmacokinetiek van binimetinib
en maten voor de veiligheid en werkzaamheid
* Status van genomische, proteomische en immuunbiomarkers in bloed- en
weefselmonsters bij de nulmeting
* Verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in genomische, proteomische en
immuunbiomarkers
Achtergrond van het onderzoek
Colorectale kanker is een ernstige, levensbedreigende aandoening. Wereldwijd
zijn er in 2015 zo'n 774.000 mensen overleden aan colorectale kanker. In de
Verenigde Staten en in Europa is het respectievelijk het tweede en het vierde
meest voorkomende type kanker. Per jaar worden er in de VS ongeveer 130.000
nieuwe gevallen vastgesteld en is het de op één na belangrijkste oorzaak van
sterfte door kanker. In Europa worden er jaarlijks zo'n 450.000 nieuwe gevallen
vastgesteld en zijn er in 2012 215.000 mensen overleden door colorectale
kanker. Bij een kwart van de patiënten zijn bij de aanvankelijke presentatie
metastasen aanwezig, en het grootste deel van de patiënten ontwikkelt
uiteindelijk gemetastaseerde ziekte. Bij de reguliere systemische behandeling
van patiënten met niet-reseceerbare gemetastaseerde colorectale kanker (mCRC)
worden patiënten onder andere behandeld met combinatiebehandelingen met
cytotoxische en doelgerichte geneesmiddelen. In de afgelopen tien jaar zijn er
aanzienlijke vorderingen gemaakt in de behandeling van mCRC, die geleid hebben
tot een verbetering van de algehele overleving (overall survival; OS) van 10
tot 12 maanden voorheen, naar meer dan 20 maanden nu. Deze verbetering is
opgetreden dankzij de toevoeging van irinotecan, oxaliplatine, bevacizumab,
cetuximab en panitumumab aan de standaardbehandeling met 5-fluorouracil
(5-FU)/folinezuur (leucovorine).
Ondanks de vele behandelingsopties voor mCRC is het totale voordeel van deze
behandelingen na de eerstelijnsbehandeling slechts bescheiden, en is een
volledige radiografische respons zeldzaam, wat de behoefte aan effectievere
behandelingen nog eens benadrukt.
Het voorgestelde onderzoek zal worden uitgevoerd bij volwassen patiënten met
gevorderde mCRC met MSS waarin een RAS-mutatie aanwezig is. Patiënten met
colorectale tumoren met defecten in het DNA-mismatch repair systeem, ook wel
tumoren met MSI (microsatelliet-instabiliteit) genoemd, worden uitgesloten van
deelname. De centrale doelstelling van het onderzoek is het vaststellen of er
bij gebruik van nivolumab in combinatie met binimetinib, of nivolumab in
combinatie met ipilimumab en binimetinib, een klinisch betekenisvolle ORR
optreedt. Bij de groep die de tweevoudige behandeling krijgt, wordt gestreefd
naar een responspercentage van 20%, en bij de groep die de drievoudige
behandeling krijgt, wordt gestreefd naar een responspercentage van 30% bij deze
patiënten met MSS mCRC en een RAS-mutatie.
Toevoeging van binimetinib aan nivolumab en aan nivolumab plus ipilimumab, zal
mogelijk de antigeenpresentatie verbeteren en de respons op checkpoint-remmers
in MSS-tumoren versterken.
Doel van het onderzoek
Primair:
* Fase 1b:
o Bepalen van de maximaal verdraagbare dosis (maximum tolerated dose; MTD) en
de aanbevolen fase 2-dosis (recommended phase 2 dose; RP2D) van binimetinib
toegediend in combinatie met nivolumab
o Bepalen van de MTD en de RP2D van binimetinib toegediend in combinatie met
nivolumab plus ipilimumab
* Fase 2: Beoordelen van de preliminaire antitumoractiviteit van de
behandelingscombinaties op basis van de RECIST-criteria (Response Evaluation
Criteria in Solid Tumors) versie 1.1
Secundair:
Beide fasen:
* Verder onderzoeken van preliminaire antitumor activiteit van de
behandelingscombinaties op basis van de RECIST-criteria (Response Evaluation
Criteria in Solid Tumors) versie 1.1
* Karakteriseren van het veiligheidsprofiel van de behandelingscombinaties
* Karakteriseren van de farmacokinetiek (PK) van binimetinib in beide
behandelingscombinaties
Verkennend:
* Verkrijgen van preliminaire schattingen van de progressievrije overleving
(progression-free survival; PFS) en de algehele overleving (overall survival;
OS)
* Beoordelen van de preliminaire antitumoractiviteit van de
behandelingscombinaties op basis van de iRECIST-criteria (immune Response
Evaluation Criteria in Solid Tumors)
* Onderzoeken van de blootstelling-responsrelaties van binimetinib met
betrekking tot de veiligheid en werkzaamheid
* Beoordelen van voorspellende biomarkers van activiteits- en immuuneffecten,
in bloed en weefsel
Onderzoeksopzet
Dit is een multicenter, open-label fase 1b/2-onderzoek ter bepaling van de MTD
en RP2D en het toedieningsschema van binimetinib, en ter beoordeling van de
veiligheid, werkzaamheid en farmacokinetiek van binimetinib toegediend in
combinatie met nivolumab of nivolumab plus ipilimumab bij patiënten met eerder
behandelde MSS gemetastaseerde colorectale kanker (metastatic colorectal
cancer; mCRC) met een gedocumenteerde RAS-mutatie. Het onderzoek zal bestaan
uit een periode voor dosisbepaling in fase 1b, gevolgd door een gerandomiseerde
fase 2-periode.
Het totale aantal patiënten dat wordt ingeschreven in fase 1b van het onderzoek
is afhankelijk van het aantal dosisniveaus dat zal worden getest en het aantal
patiënten dat in ieder cohort wordt behandeld voordat de MTD voor elke
behandelingsgroep is vastgesteld.
Er zijn ongeveer 90 patiënten nodig om dit onderzoek te voltooien. Er zullen
maximaal ongeveer 42 patiënten deelnemen aan fase 1b en minimaal ongeveer 48
patiënten aan fase 2.
* Fase 1b:
o Groep 1A - binimetinib plus nivolumab (tweevoudige behandeling): Bepalen van
de MTD, de RP2D en het toedieningsschema van binimetinib in combinatie met
nivolumab.
o Groep 1B - binimetinib met nivolumab plus ipilimumab (drievoudige
behandeling): Bepalen van de MTD, de RP2D en het toedieningsschema van
binimetinib in combinatie met nivolumab plus ipilimumab.
* Fase 2:
* Groep 2A - binimetinib plus nivolumab (tweevoudige behandeling): Bepalen van
de werkzaamheid van binimetinib in combinatie met nivolumab.
o Groep 2B - binimetinib met nivolumab plus ipilimumab (drievoudige
behandeling): Bepalen van de werkzaamheid van binimetinib in combinatie met
nivolumab plus ipilimumab.
Eén behandelcyclus duurt voor alle groepen 28 dagen (4 weken). De toediening
van de doses voor de verschillende behandelingen vindt plaats volgens de
schema's die hieronder zijn aangegeven.
Fase 1b van het onderzoek zal bestaan uit cohorten voor dosisbepaling in groep
1A en groep 1B. Alle beslissingen omtrent dosisescalatie worden gemaakt op
basis van de zogenaamde 'modified toxicity probability interval'
(mTPI-2)-methode.
* Patiënten die zijn toegewezen aan behandelingsgroep 1A (tweevoudige
behandeling) krijgen om de 4 weken (Q4W) 480 mg nivolumab en aanvankelijk
tweemaal daags 45 mg binimetinib toegediend als initieel dosisniveau 4. Mocht
dit dosisniveau niet verdragen worden, dan kunnen er lagere dosisniveaus, of
een intermitterend toedieningsschema voor binimetinib worden getest.
* Patiënten die zijn toegewezen aan behandelingsgroep 1B (drievoudige
behandeling) krijgen de RP2D voor binimetinib uit groep 1A toegediend, plus 480
mg nivolumab Q4W en 1 mg/kg ipilimumab Q8W.
Er vindt verdere de-escalatie van de dosis plaats als de behandeling niet wordt
verdragen. Ook kan er evaluatie van intermitterende toedieningsschema's voor
binimetinib plaatsvinden.
Intra-patiënt-dosisescalatie is niet toegestaan.
Opmerking: In beide groepen zal er ruimte zijn voor de beoordeling van een
intermitterend toedieningsschema voor binimetinib (30 of 45 mg tweemaal daags;
bijvoorbeeld 3 weken behandeling afgewisseld met 1 week zonder behandeling) als
continue behandeling niet wordt verdragen (tabel 1), afhankelijk van het moment
waarop de DLT's zich voor het eerst manifesteren.
In fase 1b: Er wordt in cyclus 1 gestreefd naar een waarschijnlijkheid van
optreden van een DLT van 30%, met een equivalentie-interval, dat wil zeggen een
aanvaardbaar interval, van 25% tot 35%. Toediening in fase 1b binnen een
behandelingsgroep gaat door tot er 9 patiënten (uit de set voor dosisbepaling)
zijn behandeld met dezelfde dosis met een aanbeveling om de betreffende dosis
te houden (of een aanbeveling de dosis te verhogen, als er geen hoger
dosisniveau is of als de verdraagbaarheid van het volgende dosisniveau niet
aanvaardbaar is), of tot de maximale steekproefomvang binnen een
behandelingsgroep in fase 1b (n=21) is bereikt.
Indien er verdere veiligheidsbeoordelingen nodig zijn, kunnen er extra
patiënten aan een cohort worden toegevoegd.
Een geval van toxiciteit wordt alleen beschouwd als DLT als dit zich voordoet
in cyclus 1, hoewel de algehele veiligheid, met inbegrip van latere cycli, wel
in beschouwing wordt genomen voor dosisescalaties en voor iedere bepaling van
de RP2D.
Patiënten moeten cyclus 1 voltooien (* 75% van de geplande cumulatieve dosis
binimetinib) voordat ze worden beschouwd als evalueerbaar voor het vaststellen
van de MTD, tenzij de behandeling gestaakt werd vanwege een DLT (d.w.z. in de
set voor dosisbepaling).
Fase 2 van het onderzoek zal bestaan uit 2 behandelingsgroepen om de veiligheid
en de klinische activiteit te onderzoeken van de RP2D's die in fase 1b zijn
vastgesteld: Groep 2A (nivolumab in combinatie met binimetinib) en groep 2B
(nivolumab plus ipilimumab in combinatie met binimetinib).
Onderzoeksproduct en/of interventie
Fase 1b: Groep Dosisniveau (Initieel Dosisniveau*) Binimetinib Nivolumab Ipilimumab 1A 4* 45 mg tweemaaldaags 480mg Q4W NVT (tweevoudige behandeling) 3 45 mg tweemaaldaags 3W wel/ 1W niet 480mg Q4W NVT 2 30 mg tweemaaldaags 480mg Q4W NVT 1 30 mg tweemaaldaags 3W wel/ 1W niet 480mg Q4W NVT 4 45 mg tweemaaldaags 480mg Q4W 1mg/kg Q8W 1B 3 45 mg tweemaaldaags 3W wel/ 1W niet 480mg Q4W 1mg/kg Q8W (drievoudige behandeling)** 2 30 mg tweemaaldaags 480mg Q4W 1mg/kg Q8W 1 30 mg tweemaaldaags 33W wel/ 1W niet 480mg Q4W 1mg/kg Q8W ** Het initiële dosisniveau van groep 1B (drievoudige behandeling) is de RP2D voor binimetinib uit groep 1A. Indien deze dosis wordt verdragen, zal de RP2D uit groep 1A plus ipilimumab worden beschouwd als de RP2D voor groep 1B. Als de dosis niet wordt verdragen, kan ieder dosisniveau onder de RP2D voor groep 1B worden onderzocht. Fase 2: Groep 2A: Patiënten die gerandomiseerd zijn naar de groep met nivolumab en binimetinib krijgen nivolumab toegediend als 480 mg Q4W door middel van een intraveneuze (i.v.) infusie van 30 minuten op dag 1 van elke behandelingscyclus, en de aanbevolen dosis binimetinib uit groep 1A van fase 1b. Groep 2B: Patiënten die gerandomiseerd zijn naar de groep met nivolumab, ipilimumab en binimetinib krijgen nivolumab toegediend als 480 mg Q4W door middel van een i.v. infusie van 30 minuten op dag 1 van elke behandelingscyclus, ipilimumab i.v. in een dosis van 1 mg/kg Q8W, en de aanbevolen dosis binimetinib uit groep 1B van fase 1b.
Inschatting van belasting en risico
Bijwerkingen van binimetinib
Omdat binimetinib een experimenteel geneesmiddel is, zijn niet alle
bijwerkingen bekend en bestaat er kans op ernstige bijwerkingen, inclusief
overlijden. De langetermijneffecten van deze behandeling zijn ook onbekend.
De bijwerkingen van binimetinib in combinatie met nivolumab (dubbele
combinatie) of nivolumab plus ipilimumab (drievoudige combinatie) zijn niet
bekend.
Bijwerkingen bij kankerpatiënten die met binimetinib worden behandeld kunnen
bestaan uit de hieronder beschreven bijwerkingen.
Meest waarschijnlijke bijwerkingen (komen voor bij 1 op de 5 mensen of meer):
* Verandering van het lichtgevoelige gedeelte van de achterkant van het oog die
uw gezichtsvermogen kan aantasten, waaronder wazig of verminderd zien
* Huiduitslag, acne of huidirritatie inclusief roodheid, bultjes, droogheid of
jeuk
* Zwelling door vochtretentie of verergering van reeds bestaande vochtretentie
in specifieke gebieden van het lichaam. Dit kan verspreid door uw hele lichaam
gebeuren of in specifieke gebieden zoals de buik of armen, benen, handen,
voeten of gezicht.
* Zwak gevoel, vermoeid gevoel of gebrek aan energie
Minder waarschijnlijke bijwerkingen (komen voor bij meer dan 1 op de 10 mensen
tot 1 op de 5 mensen):
* Spierspasmen, spierpijn of ontsteking
Binimetinib kan lichte tot matige veranderingen in het gezichtsvermogen
(zwelling en/of ontsteking in en rond de ogen en veranderingen in het netvlies,
wazig zicht en in sommige gevallen zichtverlies) veroorzaken. Deze bijwerkingen
kunnen weer verdwijnen, maar er is een risico dat deze bijwerkingen niet meer
weggaan.
Bijwerkingen van nivolumab
Nivolumab kan een of meer van de hieronder genoemde bijwerkingen veroorzaken.
Deze informatie is gebaseerd op gegevens van proefpersonen met kanker in andere
klinische onderzoeken met nivolumab. Er kunnen ook bijwerkingen optreden die nu
nog niet bekend zijn.
Zeer vaak (bij meer dan 1 op de 10 mensen) voorkomende bijwerkingen van
nivolumab zijn:
* Vermoeidheid
* Diarree
* Jeuk
* Huiduitslag
Risico*s in verband met nivolumab in combinatie met ipilimumab
Zeer vaak (bij meer dan 1 op de 10 mensen) voorkomende bijwerkingen zijn:
* Verhoogde concentratie ALT en/of ASAT: laboratoriumtestresultaat dat verband
houdt met afwijkende leverfunctie
* Verminderde eetlust
* Diarree
* Vermoeidheid
* Koorts (temperatuur 38°C of hoger)
* Jeuk
* Verhoogde concentratie lipase: laboratoriumresultaat dat verband houdt met
ontsteking van de alvleesklier
* Pijn in botten en spieren
* Misselijkheid
* Huiduitslag
* Verminderde schildklierfunctie
Langdurige behandeling met medicijnen die ontsteking onderdrukken (soms nodig
om de bijwerkingen van behandeling met nivolumab onder controle te houden), kan
het vermogen van het lichaam verminderen om bepaalde infecties
(opportunistische infecties) te bestrijden. Deze infecties kunnen behandeling
met antibiotica of antischimmelmedicatie nodig maken en kunnen fataal zijn.
Publiek
Walnut Street 3200
Boulder CO 80301
US
Wetenschappelijk
Walnut Street 3200
Boulder CO 80301
US
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
Inclusiecriteria voor de pre-screening:
1. Een ingevuld en gedateerd toestemmingsformulier voor pre-screening
overhandigen.
2. Man of vrouw die ten tijde van het ondertekenen van het
toestemmingsformulier voor de screening * 18 jaar oud is.
3. Meetbare, histologisch of cytologisch bevestigde mCRC volgens RECIST v1.1.
4. Bereid en in staat zijn deel te nemen aan het onderzoek.
5. In staat zijn een voldoende hoeveelheid (tumorblok of ten minste 6
objectglaasjes) representatief tumormonster af te staan (primair of
gemetastaseerd, gearchiveerd of nieuw verkregen) voor het testen van de
RAS-mutatiestatus en MSS door het centrale laboratorium.
a. Als er een vers tumormonster wordt afgestaan, moet er ook een bloedmonster
worden genomen.
6. Niet meer dan 2 eerdere systematische behandelingslijnen hebben ondergaan in
de metastatische setting (onderhoudstherapie bij metastasering wordt niet
beschouwd als afzonderlijke behandeling). In het algemeen worden behandelingen
waartussen ziekteprogressie is opgetreden, beschouwd als verschillende
behandelingen.
7. Voorgaande systemische behandeling ontvangen zoals aanbevolen door de
National Comprehensive Cancer Network (NCCN) of European Society for Medical
Oncology (ESMO) richtlijnen, inclusief fluoropyrimidines, oxaliplatin,
irinotecan of bevacizumab in de metastatische setting of vergelijkbare
behandeling, volgens lokale richtlijnen.
8. Geen bekende contra-indicaties voor de onderzoeksbehandeling.,
Inclusiecriteria voor de screening:, 1. Patiënten moeten voldoen aan alle
inclusiecriteria voor de pre-screening.
2. Een door de patiënt zelf ingevuld en gedateerd toestemmingsformulier voor de
screening overhandigen.
3. mCRC gecategoriseerd als MSS door middel van immunohistochemistry (IHC) of
polymerasekettingreactie (PCR) gebaseerd op het protocol zoals dat ter plaatse
wordt gebruikt, op enig moment voorafgaand aan de screening, of door het
centrale laboratorium.
4. RAS-mutatie aangetoond volgens het protocol zoals dat ter plaatse wordt
gebruikt, op enig moment voorafgaand aan de screening, of door het centrale
laboratorium.
5. Ten minste één eerdere systematische behandelingslijn hebben gehad in de
metastatische setting zoals aanbevolen door de National Comprehensive Cancer
Network (NCCN) of European Society for Medical Oncology (ESMO) richtlijnen,
inclusief fluoropyrimidines, oxaliplatin, irinotecan of bevacizumab in de
metastatische setting of vergelijkbare behandeling, volgens lokale richtlijnen,
en voldoen aan ten minste één van de volgende criteria:
a. de patiënt verdroeg de eerdere eerstelijnsbehandeling niet
b. er trad ziekteprogressie op tijdens of na de eerdere eerstelijnsbehandeling
van de gemetastaseerde ziekte
c. er trad ziekteprogressie op tijdens of binnen 6 maanden na afloop van de
adjuvante chemotherapie
Opmerking: In het algemeen worden behandelingen waartussen ziekteprogressie is
opgetreden, beschouwd als verschillende behandelingen.
6. ECOG-performance status (Eastern Cooperative Oncology Group) van 0 of 1.
7. Vrouwelijke patiënten zijn al ten minste 1 jaar postmenopauzaal, of zijn ten
minste 6 weken geleden chirurgisch gesteriliseerd; als een vrouwelijke patiënt
kinderen kan krijgen, moet zij instemmen met het opvolgen van instructies voor
(een) aanvaardbare of zeer effectieve anticonceptiemethode(n) gedurende de
gehele onderzoeksbehandeling en gedurende 5 maanden na de laatste dosis
onderzoeksbehandeling met nivolumab (dus 30 dagen (duur van de ovulatiecyclus)
plus ongeveer 5 halfwaardetijden van het onderzoeksmiddel) .
8. Niet-gesteriliseerde mannelijke patiënten die seksueel actief zijn met
vrouwelijke partners die kinderen kunnen krijgen, moeten instemmen met het
opvolgen van instructies voor (een) aanvaardbare of zeer effectieve
anticonceptiemethode(n) gedurende de gehele onderzoeksbehandeling en gedurende
7 maanden na de laatste dosis onderzoeksbehandeling met nivolumab (dus 90 dagen
(duur van de cyclus van de ontwikkeling en rijping van sperma) plus ongeveer 5
halfwaardetijden van het onderzoeksmiddel).
9. Toereikende nier- en beenmergfunctie, gemeten aan de hand van de volgende
laboratoriumwaarden bij screening:
a. Witte bloedcellen (WBC) * 2000/µl
b. Neutrofielen * 1500/*l
c. Trombocyten * 100 ×103/µl
d. Hemoglobine * 9,0 g/dl
e. Serumcreatinine *1,5 × de bovengrens van normaal (upper limit of normal;
ULN) of een berekende creatinineklaring > 50 ml/min (volgens de formule van
Cockcroft-Gault) of berekende glomerulaire filtratiesnelheid > 50 mL/min/1.73
m2 (volgens de studieformule van Modification of Diet in Renal Disease [MDRD]).
10. Toereikende leverfunctie, gekarakteriseerd aan de hand van de volgende
laboratoriumwaarden bij screening:
a. Totaal bilirubinegehalte in serum * 1,5 × ULN en < 2 mg/dl
Opmerking: Patiënten met een totaal bilirubinegehalte > 1,5 × ULN mogen wel
deelnemen bij een indirect bilirubinegehalte * 1,5 × ULN.
b. Alanine-aminotransferase (ALAT) en aspartaat-aminotransferase (ASAT) * 2,5 ×
ULN, of * 5 × ULN in aanwezigheid van levermetastasen
11. Toereikende hartfunctie, bepaald als volgt:
a. Linkerventrikel ejectiefractie (LVEF) * 50% of boven de normale waarde van
de instelling, vastgesteld door middel van een MUGA scan of echocardiografie
b. QTcF-interval * 480 msec (bij voorkeur het gemiddelde van in drievoud
uitgevoerde elektrocardiogrammen (ECG's))
12. Bereid en in staat zich aan de geplande bezoeken, het behandelplan,
laboratoriumtests en andere onderzoeksprocedures te houden, met inbegrip van
CT-scans (computertomografie)/MRI-scans (magnetic resonance imaging:
beeldvorming door magnetische resonantie).
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
Exclusiecriteria voor de pre-screening:, 1. Eerder behandeld met een of meer
MEK-remmers.
2. Eerder behandeld met antilichamen tegen programmed death-1 (PD-1), PD-L1,
PD-L2, CD137, of cytotoxic T-cell lymphoma-4 antigen (CTLA-4), of een ander
antilichaam of geneesmiddel dat specifiek gericht is tegen de costimulatie van
T-cellen of tegen checkpoint-routes.
3. Een of meer onbehandelde laesies van het centraal zenuwstelsel (CZS).
Patiënten komen echter wel in aanmerking voor deelname indien: a) alle bekende
laesies van het CZS zijn behandeld met radiotherapie of chirurgie, en b)
patiënten * 4 weken na afloop van de behandeling geen aanwijzingen vertoonden
van ziekteprogressie in het CZS, en c) patiënten de afgelopen
* 3 weken niet behandeld zijn met corticosteroïden.
4. Patiënten met een actieve, bekende of vermoede auto-immuunziekte, met de
volgende uitzonderingen: patiënten met diabetes mellitus type I, hypothyreoïdie
waarvoor alleen hormoonvervangende therapie nodig is, huidaandoeningen (zoals
vitiligo, psoriasis of alopecia) waarvoor geen systemische behandeling nodig
is, of aandoeningen die zich naar verwachting niet opnieuw zullen voordoen bij
afwezigheid van een externe uitlokkende factor, mogen wel deelnemen.
5. Gedeeltelijke of volledige darmobstructie.
6. Verminderde gastro-intestinale werking of een ziekte met een aanzienlijk
effect op de absorptie van binimetinib (bijvoorbeeld ulcererende ziekten,
ongecontroleerd braken, malabsorptiesyndroom, dunnedarmresectie met verminderde
absorptie door de darm) of al aanwezige diarree * graad 1.
7. Bekende voorgeschiedenis van retinale veneuze occlusie (RVO).
8. Gelijktijdige of eerdere andere maligniteit in de 5 jaar voorafgaand aan de
opname in het onderzoek, met uitzondering van genezen basaalcelkanker of
plaveiselcelkanker van de huid, oppervlakkige blaaskanker, intra-epitheliaal
neoplasma van de prostaat, in situ baarmoederhalskanker, of een andere
niet-invasieve of indolente maligniteit.
9. Bekende voorgeschiedenis van het syndroom van Gilbert.
10. Ernstige ongecontroleerde medische aandoening.
11. Psychische ziekte die het geven van geïnformeerde toestemming of het volgen
van het protocol verhindert.
12. Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven.
13. Voorgeschiedenis van ernstige overgevoeligheidsreacties tegen monoklonale
antilichamen (mAb's).
14. Voorgeschiedenis van allergie of intolerantie voor bestanddelen van het
onderzoeksmiddel of infusies met polysorbaat 80 (onaanvaardbare AE's).,
Exclusiecriteria voor de screening:, 1. Patiënten mogen aan geen van de
exclusiecriteria voor de pre-screening voldoen.
2. Behandeling met systemische immunosuppressiva (met inbegrip van, maar niet
beperkt tot prednison, cyclofosfamide, azathioprine, methotrexaat, thalidomide
en middelen gericht tegen tumor necrosis factor (TNF)) in de 2 weken
voorafgaand aan de eerste dag van de onderzoeksbehandeling:
a. Het gebruik van geïnhaleerde corticosteroïden en mineralocorticoïden
(bijvoorbeeld fludrocortison) en topische steroïden is wel toegestaan.
Patiënten die acute en/of lage doses systemische immunosuppressiva
(bijvoorbeeld een eenmalige dosis dexamethason tegen misselijkheid of chronisch
gebruik van * 10 mg/dag prednison of een dosisequivalent corticosteroïd) hebben
gekregen, mogen na overleg met en goedkeuring van de Medische Monitor van de
sponsor wel deelnemen.
3. Verminderde gastro-intestinale werking of een ziekte met een aanzienlijk
effect op de absorptie van binimetinib (bijvoorbeeld ulcererende ziekten,
ongecontroleerd braken, malabsorptiesyndroom, dunnedarmresectie met verminderde
absorptie door de darm) of al aanwezige diarree * graad 1.
4. Voorgeschiedenis van trombo-embolische of cerebrovasculaire voorvallen
* 6 maanden voor het begin van de onderzoeksbehandeling, met inbegrip van
transiënte ischemische aanvallen, cerebrovasculaire accidenten, diepveneuze
trombose of longembolie.
5. Ongecontroleerde hypertensie, gedefinieerd als een aanhoudende systolische
bloeddruk * 150 mmHg of een diastolische bloeddruk * 100 mmHg ondanks de
huidige behandeling.
6. Gelijktijdige neuromusculaire aandoening die gepaard gaat met een kans op
een verhoogd creatinekinase (CK) (bijvoorbeeld inflammatoire myopathieën,
spierdystrofie, amyotrofische laterale sclerose, spinale spieratrofie).
7. Voorgeschiedenis of huidige aanwijzingen voor RVO of huidige risicofactoren
voor RVO (bijvoorbeeld ongecontroleerd glaucoom of oculaire hypertensie,
voorgeschiedenis van hyperviscositeitsyndroom of hypercoagulabiliteitssyndroom).
8. Klinisch significante hartziekte, met inbegrip van maar niet beperkt tot een
van de volgende:
a. Congestief hartfalen waarvoor behandeling nodig is (graad 2 of hoger volgens
de criteria van de New York Heart Association).
b. Klinisch significant, ongecontroleerd atriumfibrilleren.
c. Voorgeschiedenis van acute coronaire syndromen waaronder myocardinfarct,
instabiele angina pectoris, aortocoronaire bypassoperatie, coronaire
angioplastiek of stentplaatsing
< 6 maanden vóór de screening.
d. Symptomatisch chronisch hartfalen, voorgeschiedenis van of huidige
aanwijzingen voor een klinisch significante hartritmestoornis en/of
geleidingsstoornis < 6 maanden vóór de screening, met uitzondering van
gecontroleerd atriumfibrilleren en paroxysmale supraventriculaire tachycardie.
9. Residuele toxiciteit * graad 2 volgens de CTCAE, van eventuele eerdere
antikankerbehandeling, met uitzondering van alopecia graad 2 of neuropathie
graad 2.
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2017-003464-12-NL |
| ClinicalTrials.gov | NCT03271047 |
| CCMO | NL63366.031.17 |