Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2024-513412-10-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens. Fase 1: - Bepalen van de MTD/RP2D van brigatinib monotherapie toegediend aan pediatrische en AYA patiënten met ALK+ ALCL of ALK…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Overige aandoening
- Leukemieën
Synoniemen aandoening
Aandoening
ALK+ ALCL, IMT en andere ALK+ tumoren
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Fase 1:
- Dosis-limiterende toxiciteiten (DLT's) tijdens de eerste kuur van de therapie.
- Brigatinib plasma PK parameters die moeten worden bepaald:
o maximale waargenomen concentratie (Cmax),
o tijd van eerste optreden van maximale waargenomen concentratie (Tmax),
o oppervlakte onder de concentratie-tijdcurve vanaf tijdstip 0 tot het tijdstip
van de laatst kwantificeerbare concentratie (AUClast).
- De RP2D zal worden geselecteerd door de DSMB en zal worden gebaseerd op de
dosis die resulteert in een gelijkwaardige (ongeveer ±20% van de waarden voor
volwassenen) PK-blootstelling aan het vergelijkingsmiddel voor volwassenen en
waarbij <2 op de 6 patiënten bij dit dosisniveau een DLT vertonen en rekening
houdend met de in fase 1 waargenomen responsen.
Fase 2:
In Cohort B1, ALK+ IMT :
- Overall response rate (ORR), gedefinieerd als het percentage patiënten met CR
of PR volgens RECIST 1.1 na 1 kuur en beste ORR tijdens de behandeling met
brigatinib.
In Cohort B2, ALK+ ALCL:
- EFS (met gebruikmaking van de IPNHL-reactiecriteria), gedefinieerd als de
tijd tussen het begin van de studiebehandeling en de eerste gebeurtenis die
progressieve ziekte, recidief, overlijden door welke oorzaak dan ook en tweede
maligniteit is, wat er ook eerst gebeurt. Patiënten geconsolideerd met HSCT
zullen worden gecensureerd.
Secundaire uitkomstmaten
Fase 1:
Veiligheid
- Ongewenste voorvallen (AE's), zoals gekenmerkt door type, frequentie, ernst
(geclassificeerd volgens CTCAE v5.0), inclusief oculaire, pulmonaire,
endocriene AE's, en lengte-, gewichts- of groeiafwijkingen, timing en relatie
met de studietherapie, gedurende de eerste en daaropvolgende behandelingskuren.
- Het optreden van toxische dood, d.w.z. dood die kan worden toegeschreven aan
brigatinibtherapie, evenals andere doodsoorzaken.
- Afwijkingen in het laboratorium, gekenmerkt door type, frequentie, ernst en
tijdstip.
- De cumulatieve incidentie van sterfte zonder terugval, waarbij de tijd wordt
berekend tussen het begin van de studiebehandeling en het overlijden.
- Smakelijkheidsvragenlijst gedurende twee jaar behandeling (voor frequentie
zie SOE-tabel).
- Aanvaardbaarheid: dagboek waarin het aantal keren wordt gerapporteerd dat een
dosis niet effectief werd toegediend.
- Het optreden van enige langetermijntoxiciteit tijdens de off-therapieperiode
tot 5 jaar na inclusie in de studie met speciale aandacht voor oculaire,
pulmonale, endocriene AEs, en lengte-, gewichts- of groeiafwijkingen.
Verzameling van graad 3 of hogere AEs en AESIs, waarvan de onderzoeker vermoedt
dat deze gerelateerd zijn aan brigatinib na de start van nieuwe
antikankertherapie.
Activiteit/effectiviteit
- ORR, gedefinieerd als CR of PR, volgens RECIST 1.1 voor vaste tumoren (andere
dan neuroblastoom of hersentumoren), volgens IPNHL (International Pediatric
revised Response Criteria for Malignant Lymphoma) voor ALCL, volgens NANT (New
Approaches to Neuroblastoma Therapy) responscriteria voor neuroblastoom,
volgens RANO (Responses Assessment in Neuro-Oncology) criteria voor
hersentumoren, gemeten na 1 kuur en als beste respons tijdens de behandeling
met brigatinib,
- Tijd tot beste respons, gedefinieerd als de tijd tussen het bereiken van de
beste respons en het begin van de behandeling met brigatinib Voor patiënten met
ALCL; kwalitatieve minimale residuele ziekte (MRD) gemeten op meerdere
tijdstippen tijdens de behandeling, inclusief het percentage patiënten dat
MRD-negatief wordt, en de tijd tot MRD-negativatie.
- Cumulatieve incidentie van non-respons of recidief en/of niet-recessie
mortaliteit of terugtrekking van de patiënt wegens bijwerkingen in een
competing risk model.
- Responsduur (DOR), gedefinieerd als de tijd tussen het bereiken van respons
(CR of PR) na aanvang van de studiebehandeling en gedocumenteerde
ziekteprogressie, recidief of overlijden.
- EFS, gedefinieerd als de tijd tussen de start van de studiebehandeling en de
eerste gebeurtenis: terugval, progressieve ziekte, overlijden door welke
oorzaak dan ook en tweede maligniteit, afhankelijk van wat zich het eerst
voordoet.
- OS, gedefinieerd als de tijd tot overlijden na aanvang van de
studiebehandeling.
- Aantal patiënten met IMT dat een complete (microscopische radicale R0)
resectie ondergaat na behandeling met brigatinib.
- Vergelijking van overlevingsschattingen voor ALCL-patiënten geconsolideerd
met SCT met patiënten die geen consolidatie voor SCT kregen, en beschrijf
respons versus duur van MRD-negativiteit.
- ORR, gedefinieerd als CR of PR, (door IPNHL), gemeten na 1 kuur en als beste
respons tijdens brigatinib behandeling (re-inductie) in patiënten met ALCL die
hervallen na brigatinib discontinuering en die vervolgens opnieuw worden
gechallenged met brigatinib.
- Aantal en percentage IMT-patiënten met volledig necrotische tumoren volgens
pathologische evaluatie.
- Duur van de overleving tijdens de behandeling, gedefinieerd als de tijd vanaf
de eerste behandelingsdatum tot progressie van de ziekte, overlijden, of
stopzetting van de behandeling om welke reden dan ook (bijv. toxiciteit,
voorkeur van de patiënt/arts, of start van een nieuwe behandeling zonder
gedocumenteerde progressie, met gebruikmaking van de toepasselijke
responscriteria-sectie 11 protocol).
Fase 2 :
Veiligheid (in beide cohorten)
- Ongewenste voorvallen (AEs), zoals gekarakteriseerd door type, frequentie,
ernst (gegradeerd met CTCAE v5.0), inclusief pulmonale, oculaire, endocriene
AEs en lengte-, gewichts- of groeiafwijkingen, timing en relatie met de
studietherapie, tijdens brigatinib behandeling.
- Het optreden van toxische dood, d.w.z. dood die kan worden toegeschreven aan
brigatinibtherapie evenals andere doodsoorzaken.
- Afwijkingen in het laboratorium, gekenmerkt door type, frequentie, ernst en
tijdstip.
- De cumulatieve incidentie van sterfte zonder terugval, gedefinieerd als de
cumulatieve waarschijnlijkheid van sterfte zonder terugval, waarbij de tijd
wordt berekend tussen het begin van de studiebehandeling en het overlijden.
- Smakelijkheidsvragenlijst gedurende twee jaar behandeling (voor frequentie
zie SOE-tabel).
- Aanvaardbaarheid: dagboek waarin het aantal keren wordt gerapporteerd dat een
dosis niet effectief werd toegediend.
- Brigatinib plasma PK parameters
o maximale waargenomen concentratie (Cmax),
o tijd van eerste optreden van maximale waargenomen concentratie (Tmax),
o oppervlakte onder de concentratie-tijdcurve vanaf tijdstip 0 tot het tijdstip
van de laatst kwantificeerbare concentratie (AUClast).
- Het optreden van enige langetermijntoxiciteit tijdens de off-therapieperiode
tot 5 jaar na inclusie in de studie) met speciale aandacht voor pulmonale,
oculaire, endocriene AEs en lengte-, gewichts- of groeiafwijkingen.
Verzameling van graad 3 of hogere AEs en AESIs, waarvan de onderzoeker vermoedt
dat deze gerelateerd zijn aan brigatinib na de start van nieuwe
antikankertherapie.
Activiteit/effectiviteit
In Cohort B1, ALK+ IMT:
- Tijd tot beste respons, gedefinieerd als de tijd tussen het bereiken van de
beste respons en de start van de behandeling met brigatinib.
- Duur van respons (DOR), gedefinieerd als de tijd tussen het bereiken van
respons (CR of PR volgens RECIST 1.1) na het starten van de studiebehandeling
en gedocumenteerde terugval of overlijden.
- Het aantal IMT-patiënten dat een (curatieve) resectie ondergaat na
behandeling met brigatinib.
- Cumulatieve incidentie van non-respons of recidief en/of non-relaps
mortaliteit of terugtrekking van de patiënt als gevolg van bijwerkingen in een
competing risk model.
- Aantal patiënten dat hervalt na het electief stoppen van brigatinib na 24
kuren brigatinib therapie, en het rapporteren van de 1 en 2 jaar cumulatieve
incidentie van herval na het stoppen van brigatinib bij deze patiënten.
- EFS (volgens RECIST1.1-criteria), gedefinieerd als de tijd tussen het begin
van de studiebehandeling en de eerste gebeurtenis: terugval, progressieve
ziekte, overlijden door welke oorzaak dan ook en tweede maligniteit,
afhankelijk van wat zich het eerst voordoet.
- OS, gedefinieerd als de tijd tot overlijden door welke oorzaak dan ook na
aanvang van de studiebehandeling.
- Duur van de overleving tijdens de behandeling, gedefinieerd als de tijd vanaf
de eerste behandelingsdatum tot progressie van de ziekte, overlijden of
stopzetting van de behandeling om welke reden dan ook (bv. toxiciteit, voorkeur
van de patiënt, of start van een nieuwe behandeling zonder gedocumenteerde
progressie, met gebruikmaking van RECIST 1.1criteria).
- Aantal en percentage IMT-patiënten met volledig necrotische tumoren bij
pathologisch onderzoek
Cohort B2, ALK+ ALCL:
- ORR, gedefinieerd als CR of PR, door IPNHL, gemeten na 1 kuur en als beste
respons tijdens brigatinib behandeling.
- Tijd tot beste respons, gedefinieerd als de tijd tussen het bereiken van de
beste respons en de start van de behandeling met brigatinib.
- Duur van respons (DOR), gedefinieerd als de tijd tussen het bereiken van
respons (volgens IPNHL) na aanvang van de studiebehandeling en gedocumenteerde
terugval of overlijden.
- Cumulatieve incidentie van non-respons of recidief en/of niet-recidiefsterfte
of terugtrekking van de patiënt wegens bijwerkingen in een competing risk model.
- Aantal patiënten dat her
Achtergrond van het onderzoek
Brigatinib is een nieuwe, oraal toegediende tyrosinekinaseremmer (TKI) van de
tweede generatie die op krachtige wijze geactiveerde varianten van ALK en in
mindere mate ROS1 remt. Momenteel is brigatinib goedgekeurd door de FDA en het
EMA als behandeling voor volwassen patiënten met lokaal gevorderde of
metastatische ALK+ niet-kleincellige longkanker (NSCLC), zowel bij patiënten
die naïef zijn voor een ALK-remmer als na eerdere behandeling met crizotinib.
Brigatinib wordt goed verdragen bij volwassenen bij de aanbevolen vaste dosis
van 180 mg QD, met een 7-daagse lead-in van 90 mg QD. In vergelijking met
sommige andere ALK-remmers heeft het een gunstiger veiligheidsprofiel en dringt
het door tot in het CZS. Onlangs werd crizotinib door de FDA goedgekeurd voor
pediatrische en jongvolwassen patiënten met ALCL. In Europa zijn er momenteel
geen ALK-remmers geregistreerd voor kinderen, en naast brigatinib zijn er geen
andere ALK-remmers (voor zover wij weten) met een goedgekeurd pediatrisch
onderzoeksplan (PIP) met focus op ALCL en IMT. Onderzoek bij volwassenen in
patiënten met NSCLC heeft aangetoond dat brigatinib krachtiger is dan
crizotinib, resistentiemutaties kan overwinnen die crizotinib niet kan
overwinnen, en een superieure intracraniële werkzaamheid heeft dan crizotinib
voor de behandeling van NSCLC-hersenmetastasen vanwege de penetratie in het CZS.
Afgezien van NSCLC is ALK herschikt, gemuteerd of geamplificeerd in een
verscheidenheid van tumoren die relevant zijn voor de pediatrische populatie,
waaronder neuroblastoom, IMT, zuigelingen met hersentumoren en ALCL. Hoewel
IMT's ook ROS1 herschikkingen kunnen bevatten, is ROS1 minder gevoelig voor
brigatinib dan ALK, en daarom komen IMT's met ROS1 herschikkingen niet in
aanmerking voor deze studie. Andere, potentieel krachtiger ROS1-remmers, worden
momenteel ontwikkeld voor pediatrische maligniteiten.
IMT is een zeer zeldzame solide tumor die wordt gekenmerkt door spindelvormige
myofibroblastische cellen met een chronische ontstekingscomponent die meestal
voorkomt bij kinderen en adolescenten, voornamelijk in de longen, weke delen en
het abdominale gebied. Chromosomale translocaties die leiden tot ALK-activering
zijn aanwezig in 50% tot 70% van de IMT's, en komen vaker voor op jongere
leeftijd. De behandeling van IMT is over het algemeen beperkt tot chirurgische
resectie, en er zijn geen standaardbenaderingen voor
metastatische/recidiverende ziekte of wanneer volledige resectie niet haalbaar
wordt geacht of kan resulteren in (ernstige) verminking.
ALCL is een zeldzame vorm van non-Hodgkin lymfoom (NHL) die voornamelijk
voorkomt bij kinderen, adolescenten en jongvolwassenen (AYA). ALCL wordt
gekenmerkt door proliferatie van lymfoïde T-cellen die CD30 tot expressie
brengen. Tot 90% van de kinderen met ALCL hebben ALK+ ziekte, terwijl volwassen
ALCL patiënten minder vaak ALK positiviteit vertonen (50%). ALK+ ALCL is een
chemo-gevoelige ziekte, maar 20-40% van de patiënten heeft nog steeds een
terugval. De standaardbehandeling (SOC) voor patiënten met recidiverende ALCL
bestaat uit reïnductiechemotherapie gevolgd door hematopoëtische
stamceltransplantatie (HSCT), met vervolgens een hoog risico op
behandelingsgerelateerde morbiditeit en mortaliteit, en met slechte resultaten.
ALK-remmers in deze recidief setting zouden mogelijk het resultaat voor deze
patiënten kunnen verbeteren en, met een behandeling van twee jaar, een diepe CR
bereiken, waardoor de nood aan consolidatie met HSCT wordt vervangen en aldus
de behandelingsgerelateerde morbiditeit en mortaliteit veroorzaakt door HSCT
wordt verminderd. Meer recent werd een andere groep van zeer hoog-risico ALCL
patiënten geïdentificeerd: patiënten met persisterende positieve MRD (door
kwalitatieve beoordeling) na de eerste chemotherapie kuur bleken een inferieure
prognose te hebben met een 5-jaars gebeurtenisvrije overleving (EFS) van ~20%.
Tot op heden is er geen strategie om de uitkomst van deze patiënten met een
zeer hoog risico te verbeteren en terugval te voorkomen door alternatieve
behandelingsregimes.
De huidige studie evalueert de veiligheid en werkzaamheid van brigatinib
monotherapie bij pediatrische en jong-volwassen patiënten met ALK+ ALCL, IMT of
andere solide tumoren. De robuuste klinische werkzaamheid van brigatinib
waargenomen bij volwassen patiënten met ALK+ NSCLC, de veelbelovende
proof-of-concept gegevens beschikbaar in de literatuur met het gebruik van
andere ALK-remmers in ALK+ IMT en ALCL patiënten en de onvervulde medische
behoeften die hierboven zijn beschreven, bieden een wetenschappelijke rationale
om het gebruik van brigatinib in deze kankers te onderzoeken. Er is momenteel
geen ALK-remmer die door het Europees Geneesmiddelenbureau (EMA) in de Europese
Unie/Europese Economische Ruimte wordt aanbevolen voor gebruik bij pediatrische
patiënten en brigatinib heeft een duidelijk voordeel ten opzichte van
crizotinib (de enige andere ALK-remmer die door de FDA is goedgekeurd voor ALCL
bij kinderen en jongvolwassenen), omdat het krachtiger is en doordringt tot het
CZS. De overlapping binnen de ITCC-portefeuille met de andere onderzoeken naar
ALK-remmers is beperkt, aangezien de andere ALK-remmers vooral gericht zijn op
andere ziekte-indicaties, zoals hersentumoren of ROS-gemuteerde tumoren.
Doel van het onderzoek
Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2024-513412-10-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens.
Fase 1:
- Bepalen van de MTD/RP2D van brigatinib monotherapie toegediend aan
pediatrische en AYA patiënten met ALK+ ALCL of ALK+ solide tumoren, inclusief
ALK+ IMT.
- Het karakteriseren van de PK van brigatinib toegediend als monotherapie bij
pediatrische en AYA patiënten met ALK+ ALCL of ALK+ solide tumoren, inclusief
ALK+ IMT.
Merk op dat:
o Als de MTD niet wordt bereikt bij de hoogste voorgestelde testdosis, zal geen
verdere dosis-escalatie worden uitgevoerd.
o Pediatrische PK-gegevens, vergeleken met blootstelling bij volwassenen,
zullen in aanmerking worden genomen om de RP2D te bepalen.
Fase 2:
- Cohort 1, ALK+ IMT:
Het bepalen van de activiteit (ORR volgens RECIST 1.1, beste respons) van
single agent brigatinib bij toediening aan kinderen met ALK+ IMT.
- Cohort B2, ALK+ ALCL:
Vaststellen van de werkzaamheid (EFS) van single agent brigatinib bij
toediening aan kinderen met ALK+ ALCL, zonder SCT in consolidatie.
Onderzoeksopzet
Dit is een open-label, fase I-II dosisescalatie- en expansiestudie, ontworpen
om de aanbevolen dosis van brigatinib als monotherapie te bepalen bij
pediatrische en jongvolwassen patiënten met ALK+ ALCL, IMT of andere solide
tumoren, en om de farmacokinetiek (PK), (lange termijn) veiligheid en
werkzaamheid van brigatinib bij deze kinderen te evalueren.
Fase 1 zal een dosisescalatiestudie zijn met een "rolling six" design, waarbij
gestreefd wordt naar een minimum van 6 en een maximum van 18 evalueerbare
patiënten. De dosisniveaus worden in de onderstaande tabel vermeld. Alleen
patiënten >=1 en <18 jaar komen in aanmerking voor fase 1.
Fase 2 zal het tumorcohort uitbreidingsgedeelte van de studie zijn om de
veiligheid, verdraagbaarheid en klinische activiteit/effectiviteit van
brigatinib als monotherapie verder te evalueren in twee tumorspecifieke
cohorten:
- Cohort B1: ALK+ IMT
De geplande steekproefgrootte voor fase 2 is 28 patiënten met IMT. Patiënten
die zijn opgenomen in het monotherapie fase 1 IMT dosis-escalatie gedeelte van
de studie, behandeld op de RP2D, zullen meetellen voor de totale
steekproefgrootte van 28 patiënten. Ten minste 15 patiënten jonger dan 18 jaar
(met een totaal van ten minste 28 patiënten) moeten evalueerbaar zijn voor de
primaire analyse.
- Cohort B2: ALK+ ALCL
De geplande steekproefomvang voor fase 2 is 22 patiënten met ALCL. Patiënten
die worden opgenomen in het monotherapie fase 1 ALCL dosis-escalatiegedeelte
van de studie en worden behandeld op de RP2D, zullen meetellen voor de totale
steekproefgrootte van 22 patiënten. Ten minste 11 patiënten jonger dan 18 jaar
(met een totaal van ten minste 22 patiënten) moeten evalueerbaar zijn voor de
primaire analyse.
Onderzoeksproduct en/of interventie
Brigatinib zal oraal worden toegediend in cycli van 28 dagen, continu op het toegewezen dosisniveau in fase 1 en de RP2D in fase 2 en gedoseerd op basis van het lichaamsgewicht. Brigatinib kan met of zonder voedsel worden ingenomen. Elke tablet moet afzonderlijk worden doorgeslikt met een slok water. Bij aanvang begint de behandeling met een inleidende fase van zeven dagen met een verlaagde dosis brigatinib om het risico van vroege pulmonale toxiciteit te minimaliseren, zoals beschreven bij NSCLC bij volwassenen. Brigatinib is beschikbaar als tablet(ten) van 30 mg, 90 mg en 180 mg. In een later stadium zal een aan de leeftijd aangepaste (vloeibare) formulering beschikbaar worden gesteld voor jongere kinderen/die geen tabletten kunnen slikken en door middel van een amendement aan dit protocol worden toegevoegd. De tabletten kunnen niet worden fijngemaakt of via een nasogastrische buis worden toegediend. Duur van de behandeling: Patiënten met ALCL die de eerste 24 behandelingscycli hebben voltooid en, naar de mening van de onderzoeker en bevestigd door de sponsor, nog steeds een klinisch zinvol voordeel van brigatinib ervaren, kunnen doorgaan met de behandeling met brigatinib volgens protocol, tot een totaal van 24 cycli van voortdurende MRD-negativiteit tijdens de behandeling met brigatinib. In ALCL wordt voortzetting van de behandeling gedurende 24 cycli na volledige moleculaire remissie (d.w.z. kwalitatieve MRD-negativatie) sterk geadviseerd voordat de behandeling met brigatinib wordt gestaakt. Patiënten met IMT of andere solide tumor die hebben voldaan aan de primaire (en/of tweede) eindpunten van de studie en die, naar de mening van de onderzoeker en bevestigd door de sponsor, een klinisch voordeel blijven ondervinden, kunnen brigatinib blijven ontvangen in een verlengingsfase van deze studie, of een afzonderlijke open-label rollover studie, of via een ander geschikt toegangsproces. Follow-up van deze patiënten wordt georganiseerd volgens de standaard zorgprocedures. Patiënten die recidiveerden na het stoppen met brigatinib, kunnen doorgaan met het ontvangen van brigatinib in een verlengingsfase van deze studie, of een aparte open-label rollover studie, of via een andere geschikte toegangsprocedure. Follow-up van deze patiënten wordt georganiseerd volgens de standaard zorgprocedures.
Inschatting van belasting en risico
Risico's van deelname aan de studie betreffen voornamelijk de mogelijke
bijwerkingen van de behandeling met brigatinib. Eerdere (volwassenen) studies
hebben aangetoond dat brigatinib relatief veilig is. Van bijzonder belang is de
pneumonitis gerelateerd aan brigatinib behandeling die is beschreven bij
volwassenen met NSCLC. Echter, met de introductie van een 7-daagse lead-in
fase, is pneumonitis minder frequent geworden en meestal minder ernstig. De
bijwerkingen van brigatinib moeten worden afgewogen tegen de risico's van de
momenteel beschikbare behandelingen. Er kunnen nog steeds nieuwe bijwerkingen
optreden aangezien het aantal patiënten dat met brigatinib wordt behandeld nog
beperkt is en er nog geen ervaring is met kinderen.
IMT-patiënten hebben momenteel geen gestandaardiseerde systemische behandeling.
Chirurgie is de steunpilaar van de behandeling, maar wegens de nauwe relatie
met vitale structuren of wegens het infiltrerende karakter is een radicale
resectie vaak niet mogelijk zonder klinisch relevante verminking. In het
verleden is gebleken dat ALK-remmers zeer effectief zijn bij ALK+
IMT-patiënten, maar momenteel zijn er geen ALK-remmers goedgekeurd of
beschikbaar voor de behandeling van IMT-patiënten.
Voor patiënten met ALCL wordt CR, bereikt met re-inductiebehandeling bij
herval, vaak geconsolideerd met allo-HSCT. Zoals eerder beschreven, kan
transplantatie toxisch zijn, met behandelingsgerelateerde morbiditeit en
mortaliteit, met een mortaliteitspercentage dat nog steeds rond 10% ligt. Net
als bij IMT-patiënten hebben eerdere ALK-remmers aangetoond effectief te zijn
bij patiënten met ALK+ ALCL, maar tot nu toe zijn er geen ALK-remmers
goedgekeurd of beschikbaar voor de behandeling van pediatrische ALCL-patiënten
in Europa. In de huidige studie wordt aanbevolen om consolidatie met allo-HSCT
te vermijden, met de redenering dat vroege introductie van een ALK-remmer in
combinatie met een langere (twee jaar) behandeling een diepere CR kan bereiken
en de noodzaak van allo-HSCT kan uitstellen. Niettemin houdt het uitstellen van
consolidatie met transplantatie het risico in dat meer patiënten hervallen na
stopzetting van de behandeling. Anderzijds werd vastgesteld dat patiënten die
hervallen na het stopzetten van de behandeling met ALK-remmers gevoelig blijven
voor ALK-remming wanneer de behandeling wordt hervat, en een nieuwe CR kunnen
bereiken. De cumulatieve incidentie van herval voor patiënten die geen HSCT
krijgen zal daarom nauwgezet worden opgevolgd binnen deze studie; met inbegrip
van de respons op herbehandeling met brigantinib voor patiënten die hervielen
na het stopzetten van de behandeling. Daarom achten wij het verantwoord om te
proberen HSCT achter te houden als standaard consolidatie na 2 jaar behandeling
met brigatinib in het kader van deze studie, met als doel na te gaan of 2 jaar
behandeling met TKI's kan leiden tot aanhoudende complete remissies zonder
HSCT. Om de risico's te beperken, zal deze studie een veiligheidsstop voor ALCL
patiënten bevatten om het aantal patiënten te controleren dat hervalt na het
stopzetten van brigatinib.
Alles bij elkaar genomen zijn wij, gezien de grote medische noodzaak, inclusief
de slechte respons voor patiënten met recidief/refractair ALCL en IMT, en het
risico van chirurgische verminking bij IMTs die niet gemakkelijk kunnen worden
gereseceerd, van mening dat het potentiële voordeel van brigatinib zwaarder
weegt dan de potentiële risico's voor deze specifieke patiëntenpopulatie
Publiek
Heidelberglaan 25
Utrecht 3584 CS
NL
Wetenschappelijk
Heidelberglaan 25
Utrecht 3584 CS
NL
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
1. Patiënten moeten >= 1 en < 26 jaar oud zijn op het moment van inschrijving,
en in staat zijn om brigatinibtabletten in te slikken
Note 1: voor fase 1 mogen alleen patienten < 18 in de studie , een vloeistof
is in ontwikkeling voor kinderen die geen tabletten kunnen slikken.
Note 2: Voor enkel Nederland is een minimum leeftijd vereiste van 5 jaar en
ouder.
Note 3: Voor enkel Tsjechie is een minimum leeftijd vereiste van 4 jaar en
ouder.
2. Patiënten moeten een histologisch bevestigde diagnose van kanker hebben bij
aanvang van het onderzoek
3. Patiënten moeten voorafgaande resultaten overleggen die een activerende
ALK-afwijking in de tumor aantonen volgens lokale laboratoriumresultaten, en er
moet materiaal beschikbaar zijn voor centrale laboratoriumbevestiging van
ALK-status
4. Voor fase 1:
- Patiënten met ALCL moeten recidief/refractair zijn of intolerant voor
standaardtherapieën
- Patiënten met recidief/refractair (R/R) ALCL moeten niet geschikt zijn voor
curatieve chirurgische resectie zonder verminking. Nieuw gediagnosticeerde
patiënten met lokaal gevorderde IMT, voor wie chirurgie niet haalbaar is
vanwege de nabijheid van vitale structuren, zonder voorafgaande
tumorverkleining, kunnen ook worden opgenomen, evenals gemetastaseerde ziekte.
- Patiënten met andere solide tumoren (met uitzondering van IMT) moeten een
recidief of refractaire ziekte hebben.
5. Voor fase 2 moeten de patiënten meetbare en/of evalueerbare ziekte hebben:
- Patiënten met ALCL moeten relapsed/refractair zijn.
- Patiënten met R/R IMT Relapsed/refractaire IMT, of nieuw gediagnosticeerde,
met inbegrip van lokaal gevorderde en metastatische IMT die niet chirurgisch
kan worden geresecteerd zonder verminking te veroorzaken.
6. Prestatiestatus:
- Karnofsky performance status >=40% voor patiënten >=16 jaar of Lansky Play
Scale >=40% voor patiënten <16 jaar voor ALCL-patiënten in fase 2.
- Karnofsky performance status >=50% voor patiënten >=16 jaar of Lansky Play
Scale >=50% voor patiënten <16 jaar, voor IMT en andere solide tumoren en voor
ALCL-patiënten in fase 1.
7. Patiënten mogen geen andere onderzoeksgeneesmiddelen krijgen binnen 30 dagen
na de eerste dosis van het studiegeneesmiddel of tijdens de studie.
9. Patiënten moeten hersteld zijn tot graad <2 NCI CTCAE v5.0 of tot baseline,
van alle niet-hematologische toxiciteiten
10. Patiënten moeten voldoen aan de hieronder vermelde vereisten voor orgaan-
en systeemfuncties:
- Patiënten moeten een adequate nier- en leverfunctie hebben
- Geen klinisch, radiologisch of laboratoriumbewijs van pancreatitis
- Absoluut aantal neutrofielen: >= 0,75 × 10 9/L, behalve in geval van
macrofaagactiveringssyndroom (MAS) of betrokkenheid van het beenmerg.
- Trombocyten
o In fase 1: Trombocytenaantal: >=75 × 10^9/ L, behalve in geval van MAS of
beenmergbetrokkenheid
o In fase 2: : Trombocytentelling: >=75 × 10^9/ L, behalve in geval van MAS of
betrokkenheid van het beenmerg. Voor patiënten na SCT wordt een aantal
bloedplaatjes >=50 × 10^9/ L aanvaard.
o Hemoglobine >=8 g/dL of 5,0 mmol/L (transfusies van rode bloedcellen [RBC] om
deze waarde te bereiken zijn toegestaan)
13. Een levensverwachting van >= 3 maanden hebben.
14. Vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden, moeten een negatieve
urine- of serumzwangerschapstest laten bevestigen vóór inschrijving.
16. Anticonceptie:
- Mannelijke en vrouwelijke patiënten in de vruchtbare leeftijd moeten
instemmen met het gebruik van een aanvaardbare effectieve methode voor mannen
en een zeer effectieve methode voor vrouwen.
Overige inclusiecriteria : zie protocol
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
1. Patiënten die systemisch worden behandeld met sterke of matige CYP3A-remmers
of -inductoren binnen 14 dagen of vijf halfwaardetijden, afhankelijk van welke
minder is, voorafgaand aan de eerste dosis van het studiegeneesmiddel (zie
rubriek 5.2 voor een lijst van voorbeeldmedicijnen).
2. Diagnose van een andere gelijktijdige primaire maligniteit.
3. Klinisch significante cardiovasculaire aandoeningen, waaronder een van de
volgende:
- Myocardinfarct of instabiele angina binnen 6 maanden na aanvang van de
studie.
- Voorgeschiedenis of aanwezigheid van hartblok, en/of klinisch significante
ventriculaire of atriale aritmieën.
- 3. Ongecontroleerde hypertensie, gedefinieerd als aanhoudende verhoging van
de systolische en/of diastolische bloeddruk tot >=95e percentiel op basis van
leeftijd, geslacht en lengtepercentielen ondanks adequaat
antihypertensivabeheer.
4. Geplande niet-protocol chemotherapie, bestralingstherapie, een ander
onderzoeksmiddel of immunotherapie terwijl de patiënt onder studiebehandeling
is.
5. Ziekte die de gastro-intestinale absorptie beïnvloedt.
6. Lopende of actieve systemische infectie, actief seropositief HIV, of bekende
actieve hepatitis B of C infectie.
7. Elke reeds bestaande aandoening of ziekte die, naar de mening van de
onderzoeker of sponsor, de veiligheid van de patiënt in gevaar zou brengen of
de evaluatie van de veiligheid of werkzaamheid van brigatinib zou verstoren.
8. Patiënten met zeldzame erfelijke problemen van galactose-intolerantie,
totale lactase-deficiëntie of glucose-galactose malabsorptie.
9. Patiënten met een voorgeschiedenis van cerebrovasculaire ischemie/hemorragie
met residuele tekorten komen niet in aanmerking (patiënten met een
voorgeschiedenis van cerebrovasculaire ischemie/hemorragie blijven in
aanmerking mits alle neurologische tekorten en oorzakelijke zijn opgelost).
10. Ongecontroleerde epileptische aanvallen (patiënten met epileptische
aanvallen die geen anti-epileptica vereisen, of die goed gecontroleerd worden
met stabiele doses anti-epileptica, komen in aanmerking).
11. Patiënten met elektrolyten onbalans >= graad 2 NCI CTCAE v5.0 komen niet in
aanmerking (suppletie of medische interventie is toegestaan om elektrolyten
onbalans te corrigeren voor inclusie).
12. Patiënten met ongecontroleerde diabetes, d.w.z. patiënten met aanhoudende
hyperglykemie >= graad 2 NCI CTCAE v5.0 ondanks goed uitgevoerde behandeling met
orale antiglykemie en/of insuline komen niet in aanmerking (patiënten met goed
gecontroleerde diabetes met insuline of orale antiglykemie komen wel in
aanmerking).
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| CTIS | CTIS2024-513412-10-00 |
| EudraCT | EUCTR2021-002713-34-NL |
| ClinicalTrials.gov | NCT04925609 |
| CCMO | NL78938.041.21 |