EEN FASE 2 MULTICENTER, OPEN-LABEL ONDERZOEK VOOR HET BEPALEN VAN DE WERKZAAMHEID EN VEILIGHEID VAN POMALIDOMIDE (CC-4047) IN COMBINATIE MET EEN LAGE DOSIS DEXAMETHASON BIJ PROEFPERSONEN MET RECIDIVEREND OF REFRACTAIR MULTIPEL MYELOOM EN MATIG TOT ERNSTIG VERSTOORDE NIERFUNCTIE WAARONDER MENSEN DIE HEMODIALYSE ONDERGAAN.

Multipel myeloom (MM) is een ongeneeslijke ziekte die wordt gekenmerkt door de
ophoping van klonale plasmacellen in het beenmerg (Alexanian, 1994) en die
verantwoordelijk is voor 10% van alle hematologische maligniteiten. In 2011
kwamen naar schatting 20.520 nieuwe gevallen van MM voor en overleden naar
schatting 10.610 mensen ten gevolge van de ziekte in de Verenigde Staten (VS)
(Siegel, 2011). In Europa zijn er ieder jaar ongeveer 27.800 nieuwe gevallen
(Boyle, 2005). Bij de meeste patiënten heeft de ziekte een recidiverend
verloop, ongeacht het behandelregime of de aanvankelijke reactie op de
behandeling. Hoewel MM-patiënten met recidiverend of refractair MM kunnen
reageren op volgende behandelingen voor myeloom, neemt de duur van de respons
doorgaans af met elke volgende terugval (Kumar, 2004) totdat zich een
resistente ziekte ontwikkelt waarin de biologie van de ziekte veranderd is, met
meer tumorcellen met een agressiever fenotype, een verhoogde proliferatie en
minder apoptose (Anderson, 2008).

In verscheidene fase 1- en fase 2-onderzoeken en onlangs in een fase
3-onderzoek is aangetoond dat pomalidomide in combinatie met een lage dosis
dexamethason activiteit heeft. De dosering van 4 mg is vastgesteld in een fase
1-onderzoek (CC-4047-MM-002; NCT00833833) waarin ook bij 42% een minimale
respons of beter werd bereikt, bij 21% een partiële respons of beter en bij 3%
een complete respons in een zwaar voorbehandelde populatie (Richardson, 2012).
In een fase 2-onderzoek na dit fase 1-onderzoek werden responspercentages van
een partiële respons (PR) van ten minste 31,3% behaald en een mediane
progressievrije overleving van 3,8 maanden (Richardson, 2011). In een fase
2-onderzoek uitgevoerd door de Intergroupe Francophone du Myelome (IFM) werd de
hoge werkzaamheid van de combinatie van pomalidomide en dexamethason bevestigd
bij proefpersonen die refractair waren voor bortezomib en lenalidomide met
responspercentages van 35% (Leleu, 2013). Onlangs is uit de resultaten van een
fase 3-onderzoek waarin pomalidomide met een lage dosis dexamethason werd
vergeleken met een hoge dosis dexamethason bij zwaar voorbehandelde patiënten
een significante verbetering gebleken in progressievrije overleving en totale
overleving (Dimopoulos, 2012).
Tot nu toe zijn echter weinig proefpersonen met nierinsufficiëntie onderzocht,
omdat de toelatingscriteria van de meeste onderzoeken geen proefpersonen
toelieten met verstoorde nierfunctie met een creatinineklaring < 45 ml/min.
Zeer preliminaire gegevens suggereren dat proefpersonen met nierinsufficiëntie
baat zullen hebben bij behandeling met pomalidomide en een lage dosis
dexamethason. Er loopt op dit moment een fase 1-onderzoek om de maximaal
verdragen dosis te bepalen van pomalidomide in combinatie met een lage dosis
dexamethason bij proefpersonen met RRMM en verstoorde nierfunctie. Omdat
pomalidomide echter sterk wordt gemetaboliseerd en omdat slechts 5% van de
doses ongemodificeerd zijn in urine is de hypothese dat een verminderde
nierfunctie geen invloed heeft op de blootstelling aan pomalidomide op een
manier die klinisch relevant is.
In dit onderzoek zal de activiteit van de combinatie van pomalidomide en een
lage dosis dexamethason bij proefpersonen met nierinsufficiëntie nader worden
onderzocht. Om beter onderscheid te kunnen maken tussen verschillende maten van
nierinsufficiëntie zijn drie cohorten gekozen afhankelijk van de mate van
verstoorde nierfunctie. Zeer preliminaire gegevens suggereren dat ongewenste
voorvallen die optreden bij proefpersonen met verstoorde nierfunctie wellicht
niet verschillen van ongewenste voorvallen die optreden bij proefpersonen met
normale nierfunctie als zij worden behandeld met pomalidomide en een lage dosis
dexamethason (Siegel, 2012). Door de drie verschillende cohorten te bekijken
zal specifieke informatie worden verkregen over responspercentages en renale
responspercentages afhankelijk van de eGFR op het moment van opname in dit
onderzoek.
Cohort A zal bestaan uit proefpersonen met een geschatte glomerulaire
filtratiesnelheid van 30 < eGFR < 45 ml/min/1,73 m2). Er is ervoor gekozen de
hoogste waarde te beperken tot 45 ml/min/1,73 m2 omdat uit de beschikbare
gegevens van andere onderzoeken is gebleken dat proefpersonen met een eGFR van
meer dan 45 ml/min/1,73 m2 al in andere onderzoeken waren opgenomen.
Proefpersonen met nierinsufficiëntie met een eGFR van < 30 ml/min/1,73 m2
worden ingedeeld in cohort B, zolang zij geen dialyse hoeven te ondergaan;
cohort C zal bestaan uit proefpersonen die dialyse krijgen.
Proefpersonen kunnen deelnemen als zij acute nierinsufficiëntie ontwikkelen of
gedurende langere tijd chronische nierinsufficiëntie vertonen. Bij
proefpersonen die acute nierinsufficiëntie ontwikkelen zal de achteruitgang in
de loop van de tijd worden beoordeeld en opgetekend.

Primaire doelstelling:
- Het beoordelen van de werkzaamheid van de combinatie van pomalidomide en een
lage dosis dexamethason bij proefpersonen met recidiverend of refractair
multipel myeloom en verstoorde nierfunctie.

Secundaire doelstellingen:
- Het beoordelen van de werkzaamheid wat betreft de nierfunctie van de
combinatie van pomalidomide en een lage dosis dexamethason bij proefpersonen
met een verschillende mate van verminderde nierfunctie.
- Het beoordelen van de werkzaamheid en verdraagbaarheid van de combinatie van
pomalidomide en een lage dosis dexamethason bij proefpersonen met recidiverend
of refractair multipel myeloom en verstoorde nierfunctie.
- Het bepalen van de farmacokinetica van pomalidomide bij proefpersonen met een
verschillende mate van verminderde nierfunctie.

Dit is een internationaal fase 2-, multicenter-, open-label-onderzoek van
pomalidomide in combinatie met een lage dosis dexamethason bij proefpersonen
met recidiverend of refractair multipel myeloom en verstoorde nierfunctie
waarvoor hemodialyse al dan niet noodzakelijk is.
In dit onderzoek zullen drie cohorten worden opgenomen (cohorten A, B en C)
* Cohort A zal bestaan uit proefpersonen met recidiverend of refractair
multipel myeloom met matig verstoorde nierfunctie (30 < geschatte glomerulaire
filtratiesnelheid (eGFR) < 45 ml/min/1,73 m2)
* Cohort B zal bestaan uit proefpersonen met recidiverend of refractair
multipel myeloom met ernstig verstoorde nierfunctie waarvoor geen hemodialyse
noodzakelijk is (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2)
* Cohort C zal bestaan uit proefpersonen met recidiverend of refractair
multipel myeloom met ernstig verstoorde nierfunctie bij wie hemodialyse
noodzakelijk is.

Dit onderzoek bestaat uit de volgende opeenvolgende fasen: Screening,
behandeling en follow-up:

Screeningsfase
Potentiële proefpersonen ondertekenen een informatie- en toestemmingsformulier
alvorens zij onderzoeksgerelateerde procedures van enige soort ondergaan.
Proefpersonen worden gescreend om te bepalen of zij in aanmerking komen voor
het protocol binnen 28 dagen voorafgaand aan dag 1 van cyclus 1.
Proefpersonen in cohorten A en B kunnen deelnemen aan een verkennend
subonderzoek naar biomarkers dat op specifieke klinische locaties wordt
uitgevoerd waar de vereiste afname en verwerking van monsters mogelijk is.

Behandelfase
Het toedienen van de onderzoeksbehandeling moet beginnen binnen 72 uur na de
start van de deelname van de proefpersoon aan het onderzoek, mits nog steeds
aan de toelatings-/uitsluitingscriteria wordt voldaan. Iedere proefpersoon zal
de volgende onderzoeksbehandeling krijgen tot er progressieve ziekte (PD)
optreedt of het onderzoek wegens andere redenen wordt gestaakt:
* Pomalidomide, oraal toegediend bij een startdosis van 4 mg op dag 1 tot dag
21 van een cyclus van 28 dagen
* Een lage dosis dexamethason, oraal toegediend bij een startdosis van 40 mg
per dag (* 75 jaar oud) of 20 mg per dag (> 75 jaar oud) op dag 1, 8, 15 en 22
van een cyclus van 28 dagen.
Alle drie de cohorten nemen parallel deel; alle cohorten krijgen dezelfde
onderzoeksbehandeling, proefpersonen in cohort C moeten het onderzoeksproduct
(investigational product * IP) na hemodialyse krijgen op dialysedagen zonder
PK. Proefpersonen mogen niet in meer dan 1 cohort worden opgenomen. Het
onderzoek zal in Europa worden uitgevoerd.

Follow-upfase
Alle proefpersonen van het onderzoek komen binnen 28 dagen na toedienen van de
laatste onderzoeksbehandeling in de follow-upfase. Tijdens de
langetermijnfollow-up zal van alle proefpersonen de volgende informatie worden
verzameld, iedere 3 maanden tot maximaal 5 jaar na het begin van deelname van
de laatste proefpersoon of langer indien klinisch geïndiceerd: SPM, overleving
en alle volgende behandelingen gericht tegen myeloom (type behandeling, begin-
en einddata, beste respons) evenals de progressiedatum gebaseerd op de
bijgewerkte uniforme responscriteria van de IMWG bij iedere verandering van
behandellijn.

Alle proefpersonen krijgen orale doses pomalidomide bij een startdosering van 4 mg op dag 1 tot 21 van een cyclus van 28 dagen en een lage dosis dexamethason, oraal toegediend bij een startdosering van 40 mg/dag bij proefpersonen > 75 jaar en 20 mg bij proefpersonen ouder dan 75 jaar op dag 1, 8, 15 en 22 van de cyclus van 28 dagen. Alle proefpersonen blijven de onderzoeksbehandeling krijgen tot het optreden van progressie van de ziekte, of onaanvaardbare toxiciteit waardoor de behandeling moet worden gestaakt. Alle proefpersonen worden gevolgd op overleven, ernstige ongewenste voorvallen (waaronder met name tweede primaire maligniteiten) en volgende behandelingen van myeloom binnen 28 dagen na de laatste dag van de onderzoeksbehandeling. Daarna zullen iedere 3 maanden tot een periode van 5 jaar na het begin van deelname van de laatste proefpersoon (of langer indien klinisch geïndiceerd), tijdens de follow-upfase gegevens worden verzameld over overleven, volgende behandelingen van myeloom en SPM.

Zie sectie E9.