Lipiden stapeling bij de ziekte van Fabry en Zure Sfingomyelinase deficiëntie

De ziekte van Fabry (FD) en Zure sfingomyelinase deficiëntie (ASMD) zijn
beiden lysosomale stapelingsziekten die zich kenmerken zich door stapeling van
lipiden, in de lysosomen maar ook elders in de cel . Door een tekort aan het
enzym *-galactosidase A bij de ziekte van Fabry en ASMase bij ASMD treedt er
voornamelijk stapeling op van respectievelijk globotriaosylceramide (Gb3) en
sfingomyeline (SM). Er zijn echter sterke aanwijzingen dat ook stapeling van
cholesterol bijdraagt aan de pathogenese van de ziekte van Fabry en ASMD. Voor
de ziekte van Fabry bestaat behandeling met enzymvervangende therapie, voor
ASMD wordt dit momenteel in studieverband onderzocht en bestaat vooralsnog
alleen 'supportive care '.
Cholesterol stapeling speelt een belangrijke rol bij zowel FD als ASMD. Recent
is aangetoond dat cholesterol stapeling kan worden verminderd door de ABCA1
gemedieerde efflux te bevorderen .
Met dit onderzoek willen we onderzoeken welke stappen in het
cholesterolmetabolisme bij deze patiënten groepen leiden tot de
cholesterolstapeling , en of deze kan worden verminderd middels behandeling met
recombinant HDL.

Het doel van dit onderzoek is te doorgronden welke verschillende stappen in het
cholesterolmetabolisme verstoord zijn bij de ziekte van Fabry en ASMD die
leiden tot de vicieuze cirkel van niet alleen stapeling van respectievelijk
globotriaosylceramide (Gb3) en sfingomyeline (SM), maar ook van cholesterol.
Hier wordt de nadruk gelegd op plasma LCAT activiteit, HDL compositie;
SREBP-signalering en LDL-receptor ; lipiden content van lysosomes en endosomes
in fibroblasten
Daarnaast is het doel het ontwikkelen van een nieuwe behandelstrategie om de
vicieuze cirkel van lipiden stapeling te doorbreken : door gekweekte
fibroblasten van Fabry- en ASMD-patiënten te behandelen met recombinant HDL zal
worden onderzocht of hiermee de ABCA1 gemedieerde cholesterol efflux voldoende
gefaciliteerd wordt wat kan leiden tot verminderde stapeling.

Dit betreft een monocenter cohort studie met als doel cholesterolpaden en de
effecten van behandeling met recombinant HDL verder te karakteriseren bij
patiënten met de ziekte van Fabry, zure sfingomyelinase deficiëntie (ASMD) en
gezonde proefpersonen.

De risico*s/ gevolgen van bloedafname door venapunctie en huidbiopt zijn
minimaal maar kunnen bestaan uit pijn, een beurs gevoel, een (na)bloeding of
infectie. Er wordt zowel bij de patiënten met de ziekte van Fabry en ASMD als
bij de gezonde proefpersonen ongeveer 55,4 ml bloed afgenomen (2x 10 ml in
EDTA-buis, 2x 10 ml in HGEL-buis, 1x 10 ml in stolbuis, 2x 2,7 ml in
citraatbuis)
Deelnemende patiënten met de ziekte van Fabry of ASMD zal gevraagd worden om
een extra nuchtere bloedafname. Bloedafname zal worden verricht in aansluiting
op een reguliere visite en waar mogelijk wordt de bloedafname gecombineerd met
de reguliere bloedafname die wordt verricht in het kader van de standaard
zorg. Fibroblasten van deze patiënten worden verkregen uit de AMC biobank
stofwisselingsziekten.
Gezonde proefpersonen wordt gevraagd nuchter te blijven voor bloedafname.
Deelname aan de studie bestaat uit 1 studie visite waarbij er bloed wordt
afgenomen en een huidbiopt verricht. Gezien de aard van de onderzoeken kunnen
er uitslagen zijn die verdere follow-up of onderzoek behoeven. In dat geval
wordt de huisarts van de proefpersoon ingelicht en wordt hij of zij zo nodig
verwezen.