Een gerandomiseerd, gecontroleerd, dubbelblind vervolgonderzoek waarin de veiligheid en werkzaamheid van Orelvo (voclosporine) (23,7 mg tweemaal daags) op lange termijn wordt vergeleken met placebo bij proefpersonen met lupus nefritis

De voorgestelde indicatie voor het onderzoek AUR-VCS-2016-02 is actieve lupus
nefritis (LN). LN is de meest voorkomende ernstige manifestatie van
systemische lupus erythematodes (SLE). LN is verdeeld in verschillende klassen
al naar gelang het niveau van de vereiste behandeling met behulp van een
classificatiesysteem voor nierbiopsie pathologie oorspronkelijk ontwikkeld door
de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO).
LN manifesteert zich in verschillende vormen van immuun complex-gemedieerde
nierziekte welke de glomerulaire, tubulointerstitiële en vasculaire
compartimenten beïnvloeden. Dit kan leiden tot permanente en onomkeerbare
weefselschade in de nier, resulterend in het eindstadium van nierziekte
(end-stage renal disease (ESRD)), waardoor LN een ernstige en potentieel
levensbedreigende conditie is.
Het huidige behandelingsmodel voor LN omvat twee doelstellingen gebaseerd op de
ernst van de ziekte. Het eerste doel van de behandeling bij proefpersonen met
actieve LN is bedoeld om de ziekte zo vlug mogelijk onder controle te krijgen
om het potentieel voor uitgebreide renale littekens of verlies van levens te
beperken.
Nadat de patiënt succesvol reageert op de behandeling is het tweede doel van
de behandeling het handhaven van de remissie door renale exacerbatie en de
daaruit voortvloeiende verslechtering van de nierfunctie te voorkomen. In deze
tweede fase van de behandeling worden lagere dosissen van zowel
corticosteroïden als immunosuppressiva gebruikt.
Echter, de behandeling van SLE blijft onbevredigend. Geen enkele therapie is
specifiek goedgekeurd voor de behandeling van LN in de Verenigde Staten van
Amerika of Europa. Bij veel patiënten wordt de ziekte onvoldoende
gecontroleerd, dit resulteert in de progressie -naar orgaanfalen in het laatste
stadium.
Huidige therapieën, zoals corticosteroïden (CS) en andere immunosuppressieve
geneesmiddelen, welke toegediend moeten worden in hoge dosissen, kunnen ook
leiden tot ernstige bijwerkingen.
In dit onderzoek is het onderzochte geneesmiddel Orelvo (voclosporin) een
calcineurine-remmer (CNI). CNI*s zijn een klasse van immunosuppressiva die
de immunocompetente lymfocyten reversibel remmen, vooral T-lymfocyten in de G0
en de G1-fase van de celcyclus en ook de productie en vrijgave van lymfokinen
reversibel remmen. CNI*s mediëren hun suppressieve effecten door te binden aan
een alomtegenwoordig intracellulair cyclofiline eiwit. Dit complex remt op zijn
beurt de calcium- en calmoduline-afhankelijke serine/threonine fosfatase
activiteit van het enzym calcineurine. De remming van calcineurine verhindert
vervolgens de activering van verschillende transcriptiefactoren die
noodzakelijk zijn voor de introductie van cytokine genen tijdens T-cel
activering, zoals interleukine-2 en interleukine-4, tumornecrosis factor-*,
Granulocyten macrofage kolonie bevorderende factor en interferon-*.
(Orelvo voclosporin) is een nieuwe generatie CNI, welke is ontwikkeld voor de
behandeling van auto-immuunziekten en voor gebruik bij het voorkomen van
afstoting bij orgaantransplantaten. Voclosporin is structureel vergelijkbaar
met cyclosporine A (CsA) behalve een wijziging van een functionele groep op het
aminozuur 1 residu van het molecuul. Deze wijziging heeft de binding van
voclosporin naar calcineurine veranderd en leidt tot een 3- tot 5-voudige
stijging in potentie wanneer vergeleken met CsA. Deze wijziging heeft eveneens
het metabolisme verschoven van aminozuur 1 , de belangrijkste plaats van
metabolisme voor CsA, waardoor het metabolisch profiel veranderd. Dit heeft op
zijn beurt geleid tot een snellere verwijdering van metabolieten resulterend in
lagere gemeten metaboliet blootstelling in vergelijking met CsA. De combinatie
van verhoogde potentie en verminderde gemeten metaboliet blootstelling heeft
voor voclosporin vergeleken met CsA geleid tot betere farmacokinetische (PK)/
farmacodynamische voorspelbaarheid.
In het voorgestelde klinische onderzoek AURORA 2 hebben de proefpersonen van
het klinische onderzoek AURORA 1 de mogelijkheid om toestemming te krijgen en
te participeren in dit protocol. De proefpersonen zullen de behandeling
blijven ontvangen zoals in AURORA 1 door randomisatie werd toegewezen (ofwel
Orelvo of een overeenkomstige placebo) plus achtergrond therapie van MMF en/of
orale corticosteroïden, beginnend met dezelfde dosis als aan het einde van het
onderzoek AURORA 1. Na 12 maanden behandeling in het vervolgonderzoek AURORA 2
(d.w.z. in totaal 24 maanden behandeling) krijgen de proefpersonen, die een
gecontroleerde urine proteïne creatinine ratio (UPCR) hebben en een 23,7 dosis
tweemaal daags innemen, toestemming de dosis van Orelvo te verminderen tot 15,8
mg tweemaal daags, indien dit als passend wordt beschouwd en ter beoordeling
van de onderzoeker.

Primaire doelstelling:
* Het beoordelen van de veiligheid en verdraagbaarheid van Orelvo op lange
termijn vergeleken met placebo gedurende maximaal nog eens 24 maanden na
voltooiing van behandeling in het AURORA 1-onderzoek bij proefpersonen met
lupus nefritis (LN).
Secundaire doelstelling:
* Het beoordelen van de werkzaamheid van Orelvo op lange termijn vergeleken met
placebo gedurende maximaal nog eens 24 maanden na voltooiing van behandeling in
het AURORA 1-onderzoek bij proefpersonen met LN.

Prospectief, placebo-gecontroleerd, dubbelblind, 24 maanden durend
vervolgonderzoek met parallelle groepen volgend op het AURORA 1-onderzoek
(AUR-VCS-2016 01).

N/A

Aangezien Orelvo een experimenteel geneesmiddel is, bestaat het risico dat uw
lupus nefritis verergert of niet verandert als
het geneesmiddel bij u niet werkt. U wordt nauwlettend gecontroleerd op tekenen
van lupusactiviteit en zo nodig behandeld
in overeenstemming met de medische werkwijze binnen uw regio.
Het gebruik van immunosuppressiva in het algemeen kan leiden tot een toename
van het risico van het ontwikkelen van
een ernstige infectie die kan leiden tot overlijden van de patiënt, of kan het
vermogen van uw lichaam om ernstige infecties
te bestrijden verminderen. Het gebruik van immunosuppressiva in het algemeen
kan leiden tot een toename van het risico
van het ontwikkelen van bepaalde vormen van kanker.
Bijwerkingen die door proefpersonen gemeld zijn en waarvan de onderzoeksarts
denkt dat ze gerelateerd zijn aan de
behandeling met Orelvo worden in de volgende paragraaf beschreven. Vaak
voorkomende bijwerkingen, die gemeld zijn
door >10% van de proefpersonen die Orelvo hebben gekregen, zijn hoge bloeddruk
en veranderingen in de nierfunctie.
Minder vaak voorkomende bijwerkingen (>5% van de proefpersonen) zijn infecties
van de bovenste luchtwegen en
hoofdpijn. Andere bijwerkingen die gemeld zijn door 1 tot 5% van de
proefpersonen zijn gevoelige gewrichten,
misselijkheid, buikpijn/buikklachten, zwakte, abnormale haargroei en pijn in de
extremiteiten van de ledematen.
Het is niet bekend of u één of meerdere van deze bijwerkingen zult krijgen.
Aangezien Orelvo een experimenteel
geneesmiddel is, kunnen er andere risico's zijn die op dit moment onbekend of
niet te voorzien zijn. Alle geneesmiddelen
hebben het mogelijke risico van een allergische reactie die levensbedreigend
kan worden als deze ernstig is en niet
onmiddellijk behandeld wordt.
De bijwerkingen en ongemakken die voor MMF zijn gemeld, zijn, maar zijn niet
beperkt tot lichte tot matige buikpijn,
misselijkheid, braken, diarree, koorts, anemie, hoofdpijn, infectie (waaronder
tuberculose, opportunistische infecties en
progressieve multifocale leukencefalopathie * een door een virus veroorzaakte
neurologische aandoening die tot
hersenschade kan leiden), vochtretentie, zwelling, zwakte, trillen, pijn, hoge
bloeddruk en een lage hoeveelheid witte
bloedcellen.
De vaakst voorkomende bijwerkingen van corticosteroïden zijn toegenomen
eetlust, gewichtstoename, hoge bloeddruk,
indigestie en zenuwachtigheid of rusteloosheid. De behandelingen kunnen ook
bijwerkingen en ongemakken hebben die
nog niet bekend zijn. Wanneer u behandeld wordt met intraveneus (IV)
methylprednisolon kunt u bovendien last krijgen van
enig ongemak zoals een blauwe plek of infectie op de injectieplaats.
Sommige mensen hebben last van ongemak of pijn wanneer hun bloed wordt
afgenomen. De prik van de naald in de arm
kan leiden tot pijn, een zwelling, een blauwe plek en soms tot flauwvallen; in
zeldzame gevallen kan een zenuw beschadigd
raken. Flauwvallen is meestal ongevaarlijk, van korte duur en gaat vaak gepaard
met gevoelens van zwakte, zweten,
verlaging van de hartslag en een abnormale daling van de bloeddruk. Er is ook
een risico van infectie en kleine
bloedstolsels in de bloedvaten.