Een fase 1 open-label, multicenter studie om de veiligheid, verdraagbaarheid, farmacokinetiek en anti-tumoractiviteit van HBM4003 te evalueren bij proefpersonen met vergevorderde solide tumoren

1. Proefpersonen die HBV-negatief zijn, worden toegelaten.
a. Als de proefpersoon HBsAg-positief is, moet hij/zij een geschikte antivirale
therapie tegen hepatitis B-virus (HBV) krijgen volgens de institutionele
standaard voor zorg en moet het HBV-DNA-niveau < 2000 UI/ml zijn.
b. Negatief HBsAg en positief HBcAb (vroegere HBV), het HBV-DNA-niveau moet <
2000 UI/ml zijn en de patiënt moet tijdens de studie worden gecontroleerd op
virale reactivatie.
2. Proefpersonen met positieve HCV-Ab moeten HCV-RNA worden getest en kunnen
worden ingeschreven als de HCV-RNA titer negatief is en moeten tijdens de
studie worden gecontroleerd.
3. Moet ten minste één meetbare laesie hebben bij baseline op basis van
Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1.
4. Moet een tumorbiopsie ondergaan of gearchiveerde tumormonsters verstrekken
bij screening.
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status score van 0 of
1.
6. Adequate orgaan- en beenmergfunctie, gedefinieerd als:
a. Absoluut aantal neutrofielen *1×109/L, hemoglobine *9 g/dL, en aantal
bloedplaatjes *50×109/L.
b. Adequate leverfunctie gedefinieerd als
* AST en ALT * 2,5× bovengrens van normaal (ULN) en totaal bilirubine (TBIL) *
1,5×ULN;
* Voor proefpersonen met levermetastasen, ALT en AST * 5×ULN en TBIL * 2×ULN;
* Voor proefpersonen met het Gilbert-syndroom, TBIL * 2×ULN.
c. Adequate nierfunctie gedefinieerd als creatinineklaring * 45 mL/min volgens
Cockcroft-Gault.
7. Proefpersonen in de vruchtbare leeftijd moeten bereid zijn om adequate
anticonceptie te gebruiken tijdens de duur van het onderzoek en tot 3 maanden
na de laatste dosis van HBM4003.
a. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd mogen deelnemen, mits zij aan de volgende
voorwaarden voldoen:
* Ermee instemt zich te onthouden van onthouding; end
* Indien heteroseksueel actief, gaat ermee akkoord ten minste 2zeer effectieve
anticonceptiemethoden (oraal, injecteerbaar of implanteerbaar hormonaal
anticonceptiemiddel; tubal ligation; intra-uterine device; barrière
anticonceptiemiddel met spermicide; of vasectomized partner) te gebruiken
gedurende het onderzoek en gedurende 3 maanden na de laatste dosis van IP; en
* een negatieve serumzwangerschapstest (gevoeligheid van ten minste 25 mIU/mL)
heeft binnen 7 dagen voor aanvang van de studietherapie (let op: de screenende
serumzwangerschapstest kan worden gebruikt als de test voorafgaand aan de start
van de studietherapie indien deze binnen het tijdsbestek van 7 dagen wordt
uitgevoerd).
b. Of moet een vrouw zijn die geen kinderen kan krijgen, gedefinieerd als:
* Postmenopauzaal (d.w.z., * 1 jaar zonder menstruatie) voorafgaand aan het
screeningsbezoek, of
* Gedocumenteerd chirurgisch onvruchtbaar (*1 maand voorafgaand aan het
screeningsbezoek).
c. Mannelijke proefpersonen met een vrouwelijke partner die zwanger kan worden,
moeten instemmen met de praktijk
* Abstinentie of het gebruik van een door de arts goedgekeurde
anticonceptiemethode tijdens de gehele duur van het onderzoek en vermijden een
kind te verwekken tijdens de duur van het onderzoek en gedurende 3 maanden na
de laatste dosis van het IP.

8. Levensverwachting van*12 weken (zoals bepaald door de onderzoeker die kan
worden ingeschat op basis van de tumor, de algemene toestand en de functie van
de organen van de patiënt)

Deel 2 (fase van dosisuitbreiding):
Mannelijke of vrouwelijke proefpersoon die op het moment van screening *18 jaar
oud is en die het formulier voor geïnformeerde toestemming (ICF) heeft
ondertekend voorafgaand aan de start van eventuele studiespecifieke procedures
en die bereid en in staat is om te voldoen aan geplande bezoeken en andere
vereisten van het onderzoek.
Melanoom Cohort:
a. Histologisch bevestigd gemetastaseerd of inoperabel melanoom dat progressief
was tijdens of na behandeling met een PD-1-remmer
b. Moet BRAF-remmer hebben gekregen met/zonder MEK-remmer indien positief met
BRAF V600-activerende mutatie en naast anti-PD-1-remmer
HCC Cohort:
a. Histologisch bevestigde gemetastaseerde of inoperabele HCC;
b. Child-Pugh-score van 6 punten of minder (A5-A6);
c. Vorderde op of na eerdere anti-PD-1-behandeling, met of zonder andere
synchrone of opeenvolgende systemische behandelingen (inclusief anti-VEGFR TKI,
anti-VEGF/VEGFR monoklonaal antilichaam of chemotherapie, enz.).
RCC Cohort:
a. Histologisch bevestigde gemetastaseerde of niet-reseceerbare niercelkanker
(inclusief zowel clear cell als niet-clear histologie);
b. Proefpersonen met clear cell RCC moeten ten minste 1 anti-VEGFR
TKI-behandeling en/of anti-PD(L)1-behandeling hebben gefaald;
c. Voor proefpersonen met niet-heldercellig RCC (bv. PRCC) is behandeling naïef
toegestaan.

1. Voorgeschiedenis van ernstige of niet goed gecontroleerde allergische
aandoeningen, voorgeschiedenis van ernstige geneesmiddelenallergie, of bekend
zijn als allergisch voor macromoleculaire eiwitpreparaten of een bestanddeel
van HBM4003.
2. Proefpersonen die eerder de volgende anti-kankermedicijnen of
onderzoeksmedicijnen hebben ontvangen of momenteel ontvangen, worden
uitgesloten:
a. Cytotoxisch T-lymfocyten-geassocieerd antigeen-4 (CTLA-4)-antilichaam of een
CTLA-4-bispecifiek antilichaam op enig tijdstip vóór de eerste dosis HBM4003;
b. Geprogrammeerd celdood-eiwit 1 (PD-1)/geprogrammeerd celdood-eiwit-ligand 1
(PD-L1)/geprogrammeerd celdood-eiwit-ligand 2 (PD-L2)-gericht antilichaam
binnen 8 weken na de eerste dosis HBM4003, behalve voor het HCC-cohort in deel
2;
c. Kankervaccins binnen 3 maanden voorafgaand aan de eerste dosis HBM4003;
d. Levend vaccin binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis HBM4003;
e. Elke andere antikankertherapie binnen 2 weken voorafgaand aan de eerste
dosis HBM4003.
3. Nog niet hersteld van operatie of (immuungerelateerde) toxiciteit
gerelateerd aan eerdere behandeling:
* De proefpersoon die binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis HBM4003
een grote chirurgische ingreep heeft ondergaan, of nog niet hersteld is van een
eerdere chirurgische ingreep, naar het oordeel van de onderzoeker;
4. Niet hersteld van enige immuungerelateerde toxiciteit van eerdere
kankertherapie tot * graad 1 voorafgaand aan screening voor dit onderzoek (met
uitzondering van endocrinopathieën van graad 2 bij een stabiele dosis
hormoonvervangende behandeling), en/of enige andere toxiciteit (anders dan
immuungerelateerde toxiciteit) gerelateerd aan eerdere antikankerbehandeling
tot * graad 2, met uitzondering van alopecia.
5. Gelijktijdige medicatie of behandeling:
a. Elke gelijktijdige chemotherapie, radiotherapie, immunotherapie of
biologische therapie voor de behandeling van kanker. Gelijktijdig gebruik van
hormonen in een stabiele dosis voor niet-kankergerelateerde aandoeningen is
acceptabel (bijv. insuline voor diabetes en hormoonvervangingstherapie).
Androgeendeprivatietherapie voor gevorderde prostaatkanker is acceptabel.
Lokale behandeling van geïsoleerde niet-doellaesies voor palliatieve intentie
is acceptabel;
b. Alle traditionele anti-tumor kruidengeneesmiddelen (bijvoorbeeld semen
coicis en glaucescent fissistigma wortel hebben een antitumoreffect volgens de
Traditional Chinese Medicine Pharmacopoeia of Chinese Pharmacopoeia);
c. Ontvangst van infusie van rode bloedcellen of bloedplaatjes,
granulocyt-koloniestimulerende factor (G-CSF) of
granulocyt-monocyt-koloniestimulerende factor (GM-CSF) binnen 1 week vóór de
eerste dosis van IP;
d. Behandeling ontvangen met corticosteroïden (>10 mg prednison equivalent per
dag) of andere immunosuppressieve medicatie binnen 2 weken voor de eerste dosis
van HBM4003. Neusspray, inhalatie, topische corticosteroïden of fysiologische
doses van systemische corticosteroïden zijn niet inbegrepen.
6. Gelijktijdig optredende ziekten hebben die de beoordeling van de
werkzaamheid en veiligheid van de behandeling kunnen beïnvloeden:
a. Bekende hersenmetastasen of andere metastasen van het centrale zenuwstelsel
die symptomatisch of onbehandeld zijn en een gelijktijdige behandeling
vereisen, inclusief maar niet beperkt tot chirurgie, bestraling, en/of
corticosteroïden. Proefpersonen met eerder behandelde hersenmetastasen kunnen
deelnemen op voorwaarde dat zij klinisch stabiel zijn gedurende ten minste 4
weken voor aanvang van het onderzoek, geen aanwijzingen hebben voor nieuwe of
zich uitbreidende metastasen, en een stabiele dosis steroïden gebruiken van een
totale dagelijkse dosis van <1.5 mg/kg dexamethason (of gelijkwaardig);
b. Actieve infectie die behandeling met antibiotica vereist binnen 14 dagen
voorafgaand aan de eerste dosis HBM4003;
c. Bekende voorgeschiedenis van infectie met humaan immunodeficiëntievirus of
bekend verworven immunodeficiëntiesyndroom (AIDS),
d. Vermoeden van auto-immuunziekte, inclusief maar niet beperkt tot
inflammatoire darmziekte, auto-immuun hepatitis, Guillain-Barré-syndroom,
demyeliniserende laesies, uitgebreide dermatitis, immuungerelateerde
interstitiële pneumonie of de ziekte van Grave die antithyroïdica vereist
(proefpersonen met vitiligo, of hypothyreoïdie die hormoonvervanging vereist,
of diabetes mellitus type I die alleen insulinevervanging vereist, maar geen
andere systemische behandeling vereist in de afgelopen 2 jaar, mogen zich
inschrijven);
e. Bekende primaire immunodeficiëntie;
f. Klinisch significante gastro-intestinale aandoeningen (b.v. diarree met
significante klinische betekenis, d.w.z. basislijn * 3 keer per dag of
diarree-gevoelige constitutie zoals spijsverteringsenzymen deficiëntie,
intolerantie voor speciale voeding), actieve gastro-intestinale bloeding, of
een voorgeschiedenis van gastro-intestinale perforatie, acute diverticulitis,
intra-abdominaal abces of gastro-intestinale obstructie;
g. Binnen 3 maanden voorafgaand aan de eerste dosis een allogene
orgaantransplantatie of een allogene hematopoëtische stamceltransplantatie
hebben ondergaan of een autologe hematopoëtische stamceltransplantatie hebben
ondergaan.
h. Proefpersonen met medisch bevestigde auto-immuun coeliakie moeten worden
uitgesloten. Proefpersonen met zogenaamde glutenintolerantie of andere als
"coeliakie" bestempelde aandoeningen die niet auto-immuun van aard zijn en die
goed onder controle worden gehouden door een dieet, moeten na bespreking met de
sponsor medisch worden bevestigd als niet-autoimmuun "coeliakie" en kunnen voor
onderzoek in aanmerking worden genomen.
7. Proefpersonen met klinisch significante aangeboren of verworven hart- en
vaatziekten:
a. Afwijkingen van het elektrocardiogram die volgens de onderzoeker een extra
risico voor de proefpersoon inhouden;
b. Symptomatisch congestief hartfalen volgens de New York Heart Association
Functionele Classificatie *3;
c. Myocardinfarct binnen 3 maanden voorafgaand aan de eerste dosis van HBM4003;
d. Ongecontroleerde hypertensie, gedefinieerd als een gemiddelde systolische
bloeddruk (SBP) * 160 mmHg of een gemiddelde diastolische bloeddruk (DBP) * 100
mmHg, onder adequate antihypertensieve behandeling;
e. Instabiele angina pectoris;
f. Ernstige ongecontroleerde ventriculaire aritmie.
8. Voorgeschiedenis van andere niet-genezende maligne aandoeningen:
voorgeschiedenis van andere maligne aandoeningen (met uitzondering van
niet-melanoom huidkanker in situ, oppervlakkige blaaskanker,
baarmoederhalskanker in situ die curatief is verwijderd, en gelokaliseerde
prostaatkanker die wordt beheerd door actief toezicht).
9. Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven.
10. Elke aandoening die, naar de mening van de Onderzoeker, de evaluatie van
HBM4003 zou verstoren.
11. Immuungerelateerde gastro-intestinale bijwerkingen met graad *3 van de
Common Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE) versie 5 van het National
Cancer Institute (NCI) hebben ondervonden bij een eerdere immuuntherapie of
toxiciteit die heeft geleid tot definitieve stopzetting van de eerdere
immuuntherapie.
12. Ernstige cirrose, leveratrofie of portale hypertensie.
13. Beeldvormingsonderzoeken die erop wijzen dat de tumorembolie van de hoofd
poortader meer dan 1/2 van het lumen bedraagt, of tumorembolie van de vena cava
inferior of betrokkenheid van het hart.
14. Elke klinisch significante pleurale effusie, pericardiale effusie of
ascites die niet onder controle kan worden gehouden met continue drainage of
andere methoden bij de screening.
15. Elke voorgeschiedenis van hepatische encefalopathie (groter dan of gelijk
aan graad 2) binnen 12 maanden voorafgaand aan de inschrijving of medicatie
nodig hebben om encefalopathie te voorkomen of onder controle te houden.
16. Proefpersonen met een gewicht < 30 kg.
17. Actieve of eerder gedocumenteerde maag-darmbloedingen (bijv.
slokdarmvarices of maagzweerbloedingen) binnen 12 maanden.