COGTIPS (COGnitieve Training In Parkinson Studie): Het effect van online cognitieve training op cognitie en hersennetwerken bij mensen met de ziekte van Parkinson

Bij de ziekte van Parkinson (ZvP) worden frequent problemen met het cognitief
functioneren gerapporteerd * ongeveer 50% van de patiënten hebben cognitieve
stoornissen (Litvan et al., 2011). Stoornissen in het executief functioneren
(i.e. plannen, flexibel schakelen, aandacht verdelen) zijn al vroeg het
ziektebeloop aanwezig (Bosboom, Stoffers, & Wolters, 2004; Muslimovic, Post,
Speelman, & Schmand, 2005), maar ook problemen in de aandacht, het episodisch
geheugen en de visuospatiële functies komen voor (Bosboom et al., 2004). De
meerderheid van de patiënten met de ZvP * schattingen lopen uiteen tot een
maximum van 80% * ontwikkelt in de loop van de ziekte een Parkinsondementie
(PD-D; D. Aarsland, Andersen, Larsen, Lolk, & Kragh-Sorensen, 2003; Hely, Reid,
Adena, Halliday, & Morris, 2008). Voorts ontwikkelt 10% van de
Parkinsonpatiënten per jaar dementie (Dag Aarsland & Kurz, 2010). Cognitieve
problemen in de ZvP hebben een negatieve invloed op de kwaliteit van leven
(Klepac, Trkulja, Relja, & Babic, 2008), maar behandeling van de problemen
staat nog in kinderschoenen.
Cognitieve training kan een uitkomst bieden in de zoektocht naar een
niet-medicamenteuze methode voor het verminderen van cognitieve disfunctie en
het vertragen van cognitieve achteruitgang bij de ZvP. Deze methode is al
uitgebreid onderzocht in andere ziektebeelden (Cicerone et al., 2011; Olazaran
et al., 2010). Niet alleen op gedragsniveau, maar ook op hersenniveau (i.e.
connectiviteit en activiteit) toont cognitieve training veelbelovende
resultaten (Chapman et al., 2015; Castellanos et al., 2010; Subramaniam et al.,
2012; Subramaniam et al., 2014; Belleville et al., 2011; Rosen, Sugiura,
Kramer, Whitfield-Gabrieli, & Gabrieli, 2011). Dit suggereert dat specifieke
verstoringen in cognitieve netwerken kunnen herstellen door intensieve
cognitieve functietraining.
In de ZvP wordt cognitieve disfunctie, en met name executieve disfunctie vroeg
in het ziektebeloop, gerelateerd aan ontregeling van
cortico-striato-thalamo-corticale circuits door dopamine depletie. De
ontregeling van deze circuits lijkt verschillende cognitieve netwerken te
verstoren met cognitieve stoornissen tot gevolg (Baggio et al., 2014).
Cognitieve training zou aan kunnen grijpen op deze verstoringen door
normalisatie van activiteit en connectiviteit en zou kunnen leiden tot een
vermindering van cognitieve disfunctie. Aangezien eerdere studies in andere
populaties hebben aangetoond dat cognitieve training langdurige positieve
effecten met zich meebrengt (Petrelli et al., 2015), zou het normaliseren van
de verstoringen onderliggend aan cognitieve disfunctie kunnen zorgen voor een
uitstel van cognitieve achteruitgang. Daar studies aantonen dat tot 80% van de
patiënten met de ZvP op latere leeftijd PD-D ontwikkelt (Aarsland et al., 2003;
Hely et al., 2008), en in de kliniek dementie frequent genoemd wordt als zorg
voor de toekomst, is preventie of uitstel hiervan een belangrijk
onderzoeksonderwerp.
In de ZvP is cognitieve training nog onvoldoende onderzocht. Een meta-analyse
van Leung et al. (2015) toonde aan dat cognitieve training positieve effecten
vertoont op met name *frontale* cognitieve functies (i.e. werkgeheugen,
executieve functies, verwerkingssnelheid). Eerder onderzoek heeft ook
aangetoond dat cognitieve training de kans op mild cognitive impairment (MCI)
na een jaar kan verkleinen (odds ratio: 3; Petrelli et al., 2015). Echter, de
studies tot op heden waren klein en veelal zonder goede controleconditie * er
is dus vraag naar grote, goed gecontroleerde gerandomiseerde gecontroleerde
trials (RCT) (Hindle, Petrelli, Clare, & Kalbe, 2013; Leung et al., 2015).
Verder zijn de neurale effecten van cognitieve training in de ZvP nog
onvoldoende onderzocht. Naast vooruitgang op cognitieve maten en herstel van
netwerkfunctie is het belangrijk om te onderzoeken of cognitieve training zich
laat vertalen naar verbeterd dagelijks functioneren van de patiënt; iets waar
nog onvoldoende over bekend is. Tot slot vindt cognitieve training veelal
plaats in een instelling waardoor patiënten, vaak met mobiliteitsproblemen,
belast worden met reizen, met als gevolg dat een relatief hoog percentage
patiënten uitvalt.

Het beoogde doel van de huidige studie is primair om het effect van een
laagdrempelige cognitieve functietraining te onderzoeken in mensen met (milde)
cognitieve disfunctie bij de ZvP. Hierbij wordt een op maat samengesteld,
online cognitief trainingsprogramma (BrainGymmer), vergeleken met een online
actieve controleconditie welke geen trainingseffect beoogt. In beide condities
wordt gedurende acht weken, drie keer per week een trainings- of
controle-activiteit uitgevoerd.
Primaire doel:
- Het effect van een online cognitief trainingsprogramma (als vergeleken met
een controletraining), drie keer per week gedurende acht weken, op de
executieve functies bij mensen met milde cognitieve disfunctie bij de ZvP in
kaart brengen.
Secundaire doel:
- Het effect van online cognitieve training op het dagelijks functioneren meten.
- De persistentie van het trainingseffect na een half, een heel en twee jaar na
het voltooien van de online cognitieve training meten.
- In kaart brengen of online cognitieve training het risico op conversie naar
PD-MCI of PD-D kan verminderen.
- Het effect van een online cognitief trainingsprogramma op de
hersennetwerkefficiëntie en connectiviteit meten.
- Individuele hersennetwerkorganisatie bij baseline onderscheiden die
cognitieve verbetering na de interventie kan voorspellen.
- Vergelijking van het effect van cognitieve training op executieve functies,
hersennetwerkefficiëntie en connectiviteit met het functioneren bij een
gematchte controlegroep gezonde proefpersonen.
- Vergelijking van hersennetwerkorganisatie tussen gezonde proefpersonen en
patiënten met de ZvP die geen of wel cognitieve stoornissen hebben.

Voor de huidige RCT wordt gebruik gemaakt van een dubbelblind, gerandomiseerd
gecontroleerd design, waarbij voor beide condities 70 patiënten met de ZvP
worden onderzocht (totale N = 140). Deelnemers worden willekeurig en
dubbelblind toegewezen aan de online cognitieve trainingsinterventie of de
actieve controleconditie. De interventiegroep krijgt een online cognitief
trainingsprogramma aangeboden dat zich richt op het training van executieve
functies (cognitieve flexibiliteit en planning), aandacht, werkgeheugen en
informatieverwerkingssnelheid. Deelnemers in de controleconditie voeren
cognitieve activiteiten uit welke geen trainingseffecten beogen; *galgje*,
triviavragen en solitaire. Patiënten in beide condities zullen 45 minuten per
keer, drie maal per week gedurende acht weken de training/taken uitvoeren. Vóór
het begin met de training, en direct, een half jaar, één jaar en twee jaar na
afloop van de interventie wordt uitgebreid neuropsychologisch,
neuropsychiatrisch en vragenlijstonderzoek subjectieve cognitieve en
neuropsychiatrische klachten (zie Figuur 1). Bij een aselecte steekproef uit
beide condities (40 vs. 40) worden tevens hersenscans vervaardigd: op T0 en T1
worden (f)MRI-scans afgenomen om de effecten van de training op functionele
organisatie van de hersenen te onderzoeken en om de voorspellende waarde van
baseline individuele hersennetwerkorganisatie in kaart te brengen voor
effectiviteit van de interventie. Er wordt een additionele groep gematchte
gezonde proefpersonen geïncludeerd (N = 30) bij wie éénmalig hersenscans worden
vervaardigd en een neuropsychologisch- en vragenlijstonderzoek wordt afgenomen.

De interventiemethode in huidig onderzoek is gericht op het trainen van cognitieve vaardigheden; in het bijzonder de executieve functies, aandacht, werkgeheugen en informatieverwerkingssnelheid. Een online trainingsprogramma, genaamd BrainGymmer (www.braingymmer.nl), wordt gebruikt om deelnemers thuis zelfstandig de cognitieve training te laten uitvoeren. De processen die in de interventieconditie van BrainGymmer getraind worden komen goed overeen met wat men bij de face-to-face klassieke trainingen traint. Zowel het interventieprotocol als de controleconditie bestaat uit enkele oefeningen/spellen waarbij de participant spelenderwijs gedurende 45 minuten per sessie cognitieve functies traint (of in het geval van de controleconditie cognitief actief is). De oefeningen in de interventieconditie zijn voorzien van een >dynamic difficulty adjustment>; dat wil zeggen dat de moeilijkheidsgraad adaptief is en meebeweegt met de prestaties van de deelnemer. Op deze manier passen de spellen zich aan de (baseline) cognitieve vaardigheden van de deelnemer en worden zij uitgedaagd zichzelf te verbeteren. De compliance en de prestatie van de participanten wordt automatisch opgeslagen en wekelijks doorgespeeld van uit BrainGymmer naar de onderzoeker. De trainingsonderdelen worden sequentieel afgenomen, tot alle oefeningen uit het trainingsprotocol zijn uitgevoerd. Deelnemers kunnen de training uitvoeren wanneer het hen uitkomt. Zo kunnen deelnemers de training volgen wanneer zij zich mentaal en fysiek goed genoeg voelen om zich mentaal in te spannen. Gedurende de week kunnen deelnemers ook zelf bepalen wanneer zij de drie trainingssessies uitvoeren; de training wordt op die manier zo laagdrempelig mogelijk gehouden zodat deelnemers het goed kunnen passen in hun dagelijks leven. De gezonde controlegroep zal geen interventie ondergaan.

Tijdens de studie zal de participant vijf keer gevraagd worden naar het VUmc te
komen. De gezonde controlegroep hoeft slechts één keer een meting te ondergaan
(en geen interventie). Tijdens de intake zal een screening worden afgenomen van
± 30 minuten. Tevens zal een neuropsychologisch onderzoek van ± 90 minuten
worden afgenomen, en vragenlijstonderzoek van ± 20 minuten. Bij een
willekeurige subpopulatie (40 vs. 40) en de gezonde controlegroep zal ook
hersenscanonderzoek worden gedaan, wat in totaal ± 60 minuten duurt. Voor
MRI-onderzoek mag er geen sprake zijn van contra-indicaties voor MRI (zoals
metaal in het lichaam). Als het reizen te belastend is voor de patiënt, kunnen
de screening en het neuropsychologisch onderzoek ook bij de patiënt thuis
plaatsvinden. Tijdens de interventieperiode voeren patiënten drie maal per
week, gedurende 45 minuten een online trainingsprogramma of *controle*
cognitieve activiteiten uit. Het risico dat gepaard gaat met deze interventie
is verwaarloosbaar, terwijl er op basis van eerder soortgelijk onderzoek een
reële kans op profijt is. De interventie is niet specifiek ontwikkeld voor een
ziektebeeld; de interventie is aangepast voor toepassing bij patiënten met de
ziekte van Parkinson waarbij sprake is van cognitieve problematiek, en het
onderzoeksdesign wordt momenteel in pilotonderzoek op haalbaarheid getest.