Een dubbelblinde placebo gecontroleerde gerandomiseerde interventie studie om het positieve effect van hydrocortison op dexamethason geïnduceerde gedragsproblemen bij kinderen met acute lymfatische leukemie te valideren.

Dexamethason is een zeer effectief middel in de behandeling van acute
lymfatische leukemie (ALL) bij kinderen. Het kan echter serieuze bijwerkingen
geven, zoals gedrags- en slaapproblemen. Deze bijwerkingen worden door zowel
ouders als kinderen als zeer nadelig ervaren, en hebben een grote invloed op de
kwaliteit van leven. Tot voor kort was de oorzaak van het ontstaan van deze
bijwerkingen onduidelijk. Een recente mogelijke verklaring is de cortisol
depletie van de mineralcorticoïd receptor (MR) in het brein. Deze depletie
ontstaat vanwege de zeer lage affiniteit van dexamethason voor de MR. Daarnaast
onderdrukt dexamethason de endogene productie van cortisol, wat een zeer hoge
affiniteit voor de MR heeft. De MR depletie kan verholpen worden door
fysiologische suppletie van cortisol, in de vorm van hydrocortison. Onze
eerdere gerandomiseerde trial (de Dexadagen 1 studie) heeft aangetoond dat de
toevoeging van een fysiologische dosering hydrocortison aan dexamethason
behandeling een afname geeft van klinisch relevante gedrags- en slaapproblemen.
Dit dient echter in een grotere groep gevalideerd te worden. 50 pediatrische
ALL patiënten met klinisch relevante gedragsproblemen zijn in een dubbelblinde
placebo gecontroleerde gerandomiseerde trial met cross-over design onderzocht.
Indien hydrocortison additie een zinvolle interventie blijkt, zal het een grote
invloed hebben op de kwaliteit van leven van pediatrische ALL patiënten met
klinisch relevante gedragsproblemen gedurende de 1,5 jaar durende dexamethason
behandeling wereldwijd. De werving voor de RCT is gesloten op 5-8-2020 na de
50e inclusie.

Er bestaan grote verschillen in de mate van klachten die kinderen ervaren als
gevolg van dexamethason. Er zijn belangrijke determinanten die deze verschillen
zouden kunnen verklaren, zoals genetische predispositie, farmacokinetiek en
psychosociale factoren.
1. Door middel van SNP array zullen kandidaat single nucleotide polymorfismen
die geassocieerd zijn met gedrags- en slaapproblemen worden onderzocht bij een
grote groep kinderen (105).
2. Dexamethason kinetiek zal worden onderzocht middels dal- en piekspiegels.
3. Psychosociale en omgevingsfactoren zoals stress bij ouders, gezinssituatie,
educatie en ondersteuning zullen door middel van vragenlijsten worden
onderzocht.
Door deze determinanten in kaart te brengen, kunnen kinderen 'at risk' mogelijk
eerder geïdentificeerd en eventueel behandeld worden.

Behalve gedragsmatige bijwerkingen, kan dexamethason ook somatische
bijwerkingen veroorzaken. In de Dexadagen-1 studie hebben we aangetoond dat
kinderen met ALL na slechts 4 dagen dexamethason behandeling componenten van
het metabool syndroom ontwikkelen. In de DexaDagen-2 studie willen we het
effect van dexamethason op *frailty* (kwetsbaarheid) onderzoeken. Kenmerken van
frailty zijn: sarcopenie, futloosheid, langzaam lopen, lichamelijke
inactiviteit en verminderde spierkracht. We weten dat overlevenden van
kinderkanker een verhoogde kans hebben op deze vervroegde lichamelijke
veroudering, echter het is onbekend hoeveel kinderen met kanker kwetsbaar zijn.
In de DexaDagen-2 studie gaan we dat onderzoeken voor en na een dexamethason
blokje. Daarnaast gaan we de prevalentie van verschillende vitamine/nutriënt/
hormoon deficiënties bepalen en de associatie van deze deficiënties met frailty
onderzoeken.

Kinderen met ALL die last hebben van dexamethason geïnduceerde klinisch
relevante gedragsproblemen behandelen met hydrocortison, om zo deze
bijwerkingen te verminderen en de kwaliteit van leven te verbeteren. De RCT is
conform protocol gesloten op 5-8-2020.
Daarnaast zullen genetische, psychosociale en farmacokinetische factoren worden
onderzocht die voor het ontstaan van de gedragsproblemen kunnen predisponeren.
Ook wordt de prevalentie van frailty en diverse vitamine/nutriënt deficiënties
onderzocht en wordt het effect van dexamethason met of zonder hydrocortison
toevoeging op de verschillende frailty parameters onderzocht.

Het betreft een gerandomiseerde, dubbelblinde placebo gecontroleerde,
cross-over interventie studie (randomized controlled trial; RCT). Patiënten met
klinisch relevante gedragsproblemen (gedefinieerd als een stijging van de
totale score op de Strengths and Difficulties Questionnaire (SDQ) van *5
punten) zullen gedurende 2 blokken van 5 dagen worden behandeld met
hydrocortison of placebo, waarna er cross-over plaats zal vinden. Daarnaast
wordt het effect onderzocht op klinisch relevante slaapproblemen (gedefinieerd
als een stijging van *7 punten op de totale score van de Sleep Disturbance
Scale for Children (SDSC)) en op de kwaliteit van leven (gemeten met de
Pediatric Quality of Life questionnaire (PedsQL)). De prevalentie van frailty
en diverse vitamine/nutriënt deficiënties zal in het identificatie deel van de
studie onderzocht worden en in de RCT zal ook het effect van hydrocortison
toevoeging op de verschillende frailty indicatoren bestudeerd worden.
De RCT is gesloten op 5-8-2020 na de inclusie van de 50e patiënt.

Naast de RCT onderzoeken we ook mogelijke oorzaken van inter-patiënt
variabiliteit op het ontstaan van dexamethason geïnduceerde gedragsproblemen in
het identificatie deel van de studie:
1. De invloed van dragerschap van mineralcorticoïd receptor en/of
glucocorticoïd receptor polymorfismen
2. De rol van dexamethason kinetiek
3. De bijdrage van (psycho)sociale en omgevingsfactoren

De prevalentie van frailty en diverse vitamine/nutriënt/hormoon deficiënties
zal tevens onderzocht worden in het hele cohort. Frailty is gedefinieerd als 3
of meer van de volgende 5 indicatoren:
1. Sarcopenie, gemeten met bio-impedantie, spier echografie, en omtrek
bovenbeen.
2. Futloosheid: PedsQL fatigue vragenlijst
3. Langzaam lopen: *Timed Up and Go* test
4. Lichamelijke inactiviteit: activiteit vragenlijst
5. Verminderde spierkracht: handkrachtmeter, rectus femoris spierkracht en de
'Opstaan van grond' test

Tevens worden er 5 sarcopenie screenings vragen (SARC-F vragenlijst) afgenomen
om te onderzoeken of deze 5 vragen sarcopenie kunnen voorspellen.

In de RCT krijgen de geselecteerde patiënten tijdens 4 blokken (elk 5 dagen) dexamethason behandeling gedurende de eerste 2 blokken hydrocortison en de laatste 2 blokken placebo of vice versa. Tussen alle blokken van 5 dagen is een wash-out periode van minimaal 16 dagen.

We gaan uit van een minimaal risico van de hydrocortison behandeling. De
hydrocortison wordt in fysiologische en niet in therapeutische dosering
gegeven, en is dus equivalent aan wat het lichaam normaalgesproken zelf
produceert. We hebben uitgebreide ervaring met het gebruik van fysiologische
dosis hydrocortison bij diverse patiënt populaties, waarbij er geen
bijwerkingen te verwachten zijn bij deze dosis. Het pre-klinische onderzoek van
de eerdere Dexadagen studie heeft een onverminderd effect van dexamethason op
leukemiecellen laten zien na toevoeging van hydrocortison in vitro. Daarnaast
zijn bij de Dexadagen studie geen bijwerkingen of adverse effects van de
hydrocortison gevonden. De bloedafnames worden gedaan via een bestaande
port-a-cath, op tijdpunten waarop bloed wordt geprikt of intraveneuze medicatie
gegeven gaat worden, waarbij de port-a-cath al wordt aangeprikt en dus het
risico op infectie wordt beperkt. Er zal een extra bezoek aan het ziekenhuis
plaatsvinden, waarbij extra bloed afgenomen wordt (maar kinderen zullen niet
extra geprikt worden). De vragenlijsten die patiënten en ouders in moeten
vullen zullen tot een minimum worden beperkt en zullen allemaal via één systeem
online toegankelijk zijn. De vragenlijsten zullen samen met de onderzoeker
ingevuld worden. De frailty parameters worden in het ziekenhuis tijdens
reguliere bezoeken gemeten. Het betreffen niet invasieve, korte onderzoeken die
voor alle leeftijden gevalideerd zijn.