Lange-termijn effectmodificatie door leeftijd van methylfenidaat op de ontwikkeling van het dopaminerge systeem in het brein

Van de medicatie die wordt voorgeschreven in de pediatrische patiëntenpopulatie
heeft in 50-90% van de gevallen nooit een klinische trial plaatsgevonden met
kinderen, slechts volwassen populaties zijn onderzocht. Ongeveer 100 miljoen
kinderen in de Europese Unie krijgen op deze manier 'off-label' medicatie
voorgeschreven die niet is goedgekeurd voor de doelgroep. Zij lopen hiermee het
risico op nadelige reacties op de medicatie of ondervinden in het geheel geen
therapeutisch effect, bovendien zijn de gebruikte doseringen vaak gebaseerd op
niet meer dan een schatting. Deze schattingen zijn gebaseerd op de, vaak
incorrecte, aanname dat kinderen op eenzelfde manier reageren op de therapie
als volwassenen en kan zo leiden to potentieel gevaarlijke situaties.
Methylfenidaat is het eerste middel van keuze bij de behandeling van attention
deficit hyperactivity disorder (ADHD), waarbij de symptomen van gebrekkige
aandacht, hyperactiviteit en impulsiviteit ongeveer 70% van de gevallen
aanzienlijk in ernst afnemen. Het wordt aangenomen dat methylfenidaat dit doet
door de dopamine transporter te blokkeren, waardoor de concentratie
extracellulair dopamine in het brein toeneemt. De effectiviteit en veiligheid
van de behandeling is in een grote verscheidenheid van studies bewezen in
volwassen dieren en mensen. Echter, er ontbreekt tot op heden nog steeds data
over de lange-termijn gevolgen op de ontwikkeling van het brein, zowel in
structuur als functioneren. Omdat wij in een recente RCT aantoonden dat de
korte-termijn effecten van methylfenidaat op het dopamine systeem inderdaad
leeftijd-afhankelijk zijn NL34509.000.10, terwijl in proefdieren deze effecten
pas later (late adolescentie/vroege volwassenheid) volledig tot expressie komen
(ze verdubbelen tussen kinderleeftijd en adolescentie, Moll et al., 2001), is
het belangrijk te kijken wat de lange termijn effecten zijn: worden die
versterkt, of nemen die juist af, en wat dit voor consequenties heeft op de
ADHD symptomen en gedrag?

Het hoofddoel van dit onderzoek is bestuderen van de lange-termijn effect
modificatie van leeftijd door methylfenidaat op de uitgroei van het dopaminerge
systeem, hierbij gebruik makend van verschillende MRI technieken die zowel
hersenstructuur als -functie beoordelen.

Daarnaast heeft dit onderzoek als doel het bestuderen van een mogelijke
lange-termijn effectmodificatie van leeftijd van methylfenidaat op de uitgroei
van het dopaminerge systeem, gebruik makend van functionele uitkomstmaten
(fMRI, neuropsychologische testen). Verder zal de invloed van de behandeling
met methylfenidaat op de aanwezigheid en ernst van restless legs syndrome en
slaapstoornissen onderzocht worden.

Follow-up meting van de eerder geincludeerde en behandelde patienten uit de
ePOD-MPH studie (NL34509.000.10). Het onderzoek zal bestaan uit een enkele
onderzoeksmeting bestaande uit een (farmacologische) MRI scan,
neuropsychologisch onderzoek en het bestuderen van het bewegingsritme van de
deelnemers met behulp van actigrafie.

Aangezien deze studie beoogd het lange-termijn effect van methylfenidaat op de
uitgroei van het dopaminerge systeem in het ontwikkelende brein te bestuderen,
is het essentieel proefpersonen te includeren die aan methylfenidaat werden
blootgesteld terwijl hun brein nog in ontwikkeling is. Dit houdt in dat er
gebruik gemaakt wordt van minderjarige en dus (deels) wilsonbekwame
proefpersonen. Uiteraard zal ten alle tijden, naast de toestemming van de
proefpersonen zelf, ook toestemming van de ouders of voogd gevraagd worden.

Belasting:
* Eenmaal thuis een actigraaf (polsbandje) dragen gedurende vijf dagen, waarbij
een slaapdagboekje en korte vragenlijst bijgehouden moeten worden (5 minuten
per keer).
* Eenmaal gedurende 1 uur afname van een neuropsychologisch onderzoek.
* Eenmaal MRI onderzoek:
-Twee maal 2 x 20 en 1 x 10 minuten (totaal = 50 minuten). Tussen scan 2 en 3
een orale toediening 0.5 mg/kg methylfenidaat gevolgd door 90 minuten rust.

Risico's en belasting:
De risico*s en belasting van studiedeelname m.b.t:
1) MRI: Geen toegevoegd risico. MRI onderzoek in kinderen van 8 jaar en ouder
is eerder goedgekeurd door de METC van het AMC (bv MEC 06.053). Hier is geen
risico aan verbonden. Het is een non-invasief onderzoek, en wij zullen er alles
aan doen om het de kinderen zo goed mogelijk op hun gemak te stellen. De
belasting is minimaal, er worden taakjes in de scanner gedaan. De kinderen
ervaren de taakjes in de MRI scanner vaak eerder als leuk, dan als vervelend,
is onze ervaring.
2) Orale challenge tijdens de MRI scan: Verwaarloosbaar toegevoegd risico.
Orale toediening van methylfenidaat als een soort probe tijdens het MRI
onderzoek om het dopamine systeem *aan* te zetten. De dosis wordt goed
verdragen in kinderen van 4-16 jaar oud (zie ook blz 11 van het
studieprotocol). Mogelijk toename in hartslag en bloeddruk, maar geen
significante bijwerkingen, dus een minimale toegevoegde belasting.
3) Actigrafie, neuropsychologisch onderzoek, questionnaires: geen toegevoegd
risico, minimale belasting omdat dit non-invasieve onderzoeken zijn die over
het algemeen door kidneren als leuk worden ervaren.
4) 1 week voorafgaand aan de onderzoeksmeting zal worden gevraagd of de
patiënten geen gebruik kunnen maken van hun huidige ADHD medicatie.
Medicatie-vrije periodes komen vaker voor bij ADHD patienten (bijvoorbeeld
tijdens vakanties). Dit geeft geen toegevoegd risico.

De toegevoegde risico*s van dit onderzoek zijn derhalve verwaarloosbaar klein
en de belasting is minimaal.