Immuun interventie met tolerogene dendritische cellen (DC) in type 1 diabetes. Eerste klinische veiligheidsstudie genaamd D-sense

Type 1 diabetes is een auto-immuunziekte die meestal op jonge leeftijd ontstaat
en een grote impact heeft op het dagelijks leven.Bij type 1 diabetes vernietigt
het eigen afweersysteem de Eilandjes van Langerhans in de alvleesklier. Omdat
de Eilandjes van Langerhans noodzakelijk zijn voor de insuline-productie,
kunnen patienten met type 1 diabetes geen eigen insuline meer maken. Hierdoor
zijn zij levenslang van insuline-injecties afhankelijk.
Het is nog onduidelijk waardoor het afweersysteem de Eilandjes van Langerhans
aanvalt. Op dit moment is er dan ook nog geen oorzakelijke behandeling voor
type 1 diabetes beschikbaar. Wel weten we dat een bepaald type afweercel, de
dendritische cel, een belangrijke rol speelt bij het aansturen van het
afweersysteem. Recent is het mogelijk geworden om in het laboratorium speciale
dendritische cellen te maken, zogeheten tolerogene dendritische cellen (hierna
TolDC genoemd) die afweerreacties tot rust kunnen brengen. Bij
laboratorium-onderzoek is gebleken dat TolDC die beladen zijn met een eiwit
afkomstig van insuline-producerende cellen (PIpepTolDC), in muizen specifiek de
afweerreactie tegen de insuline-producerende cellen in de Eilandjes van
Langerhans kunnen remmen.
PIpepTolDC zijn daarom verder ontwikkeld zodat zij ook geschikt zijn voor
toediening aan mensen. Deze behandeling, mits toegediend in een vroege fase van
de ziekte, zou de ontwikkeling van type 1 diabetes bij patienten kunnen
vertragen of zelfs tot stilstand brengen. PIpepTolDC zijn echter nog nooit bij
menselijke proefpersonen onderzocht.

Het doel van dit onderzoek is om vast te stellen of de behandeling met
PIpepTolDC van patienten met type 1 diabetes veilig en haalbaar is.

De primaire doelen zijn
- om de haalbaarheid van leukaferese en de productie van menselijke voor
therapie geschikte pro-insuline-peptide C19-A3 gepulste Tolerogene dendritische
cellen (PIpepTolDCs) van type 1 diabetes mellitius patiënten vast te stellen.
- om de veiligheid van het klinische gebruik van intradermaal toegediende en
per cohort toenemende doseringen van PIpepTolDCs in patiënten met type 1
diabetes mellitus vast te stellen door het niet optreden van (ernstige)
bijwerkingen en door middel van het meten van relevante biomarkers (in het
protocol verder gedetailleerd in paragraaf 10 en appendix D).

De secondaire doelen zijn:
- om de eventuele voordelige (therapeutische) effecten van de intradermaal
toegediende en per cohort toenemende doseringen van PIpepTolDCs in patiënten
met type 1 diabetes mellitus vast te stellen bv. door verbeterde gestimuleerde
C-peptide productie en/of voordelige veranderingen in het aantal en/of functie
van T-cel specifieke immuun reacties (in het protocol verder gedetailleerd in
paragraaf 10 en appendix D).

fase ia, open label, doses escalatie, veiligheid en haalbaarheid studie, 1
centrum

Patienten worden behandeld met 2 series van intradermale injecties met PIpepTolDC met een interval van 4 weken, in 3 dosis-cohorten van elk 3 patienten. - 1e dosiscohort: 2x 5 injecties, overeenkomend met 2x 0.5*10e7 PIpepTolDC - 2e dosiscohort: 2x 10 injecties, overeenkomend met 2x 1*10e7 PIpepTolDC - 3e dosiscohort: 2x 20 injecties, overeenkomend met 2x 2*10e7 PIpepTolDC De eerste patient van elk nieuw dosis-cohort ontvangt initieel 1 serie met placebo-injecties. Deze patienten zullen in 2e instantie alsnog worden behandeld met PIpepTolDC in hetzelfde of in een hoger dosiscohort.

Belasting: De belasting voor de deelnemende proefpersonen bestaat uit 8-12
extra ziekenhuisbezoeken met steeds een extra bloedafname van gemiddeld 45 ml,
1 leukaferese-procedure met voorafgaande keuring, 2-3x een serie intradermale
injecties, en 4-5x een vloeibare maaltijd-tolerantie test.

Risico van deelname:
Mogelijk risico: Klachten bij leukaferese-procedure; plaatselijke irritatie tpv
intradermale injecties; allergische reactie; lage bloedsuikerwaarden.
Laag risico: versneld verlies beta-cel functie.
Verwaarloosbaar risico: algehele immuunsuppressie, inductie andere
auto-immuunziekten.

De belasting en risico's voor de proefpersonen worden zo klein mogelijk
gehouden door een optimale logistieke planning van de bezoeken en bloedafnames,
een strenge proefpersoon-selectie waarbij alleen proefpersonen in aanmerking
komen die al weinig beta-cel reserve meer over hebben, de productie van
PIpepTolDC in een in celtherapie gespecialiseerd centrum, en uitvoering van de
studie-gerelateerde procedures door zowel verpleegkundig personeel als
superviserende artsen met ervaring in somatische celtherapie.

Voor langere follow-up (amendment): minstens één (jaarlijks) bezoek en
bloedafname.