Uitkomstmaten voor de bovenste extremiteit bij non-ambulante patiënten met de ziekte van Duchenne

Rationale:
Duchenne spierdystrofie (DMD) is een zeldzame X-gebonden erfelijke spierziekte,
die wordt veroorzaakt door mutaties in het dystrofine gen. In spieren leidt de
afwezigheid van dystrofine tot ontsteking, fibrose en irreversibele omzetting
van spierweefsel in vet. Hierdoor krijgen DMD patiënten te maken met
progressieve spierzwakte. Hun benen zijn eerder aangedaan in het ziektebeloop
dan de armen, wat leidt tot rolstoelafhankelijkheid rond de tijd dat ze 12 jaar
oud zijn, en verlies van de mogelijkheid om de hand naar de mond te brengen in
de hierop volgende, vroeg non-ambulante fase. Voor patiënten in de gevorderde
non-ambulante stadia van de ziekte kan het behoud van minimale functie van
handspieren een significante impact hebben participatie in het dagelijks leven,
bijvoorbeeld door de mogelijkheid elektronische apparaten te gebruiken, zoals
een smartphone of spelcomputer.

Momenteel is er geen volledig goed gekeurd medicijn beschikbaar voor DMD.
Echter, verschillende medicijnen worden getest of gaan getest worden in
klinische trials, en sommigen hebben voorwaardelijke goedkeuring ontvangen.
Bijna al deze trials richtten zich op ambulante patiënten. Hoewel de uitvoering
van placebo gecontroleerde klinische trials haalbaar is gebleken, zijn er
verschillende problemen geïdentificeerd. Allereerst is het lastig gebleken om
voldoende patiënten te includeren per trial, doordat de ziekte zo zeldzaam is.
Dit is al helemaal het geval bij medicijnen die zich op specifieke mutaties
richten. Ten tweede willen de regulerende instanties dat er uitkomstmaten
gebruikt worden die duidelijk gerelateerd zijn aan functioneren in het
dagelijks leven. Het ontwikkelen van zulke uitkomstmaten heeft vele jaren
gekost bij ambulante patiënten, maar hier is pas recent mee gestart in de vroeg
non-ambulante fase en dit ontbreekt in het gevorderde stadium van de ziekte.
Ten derde bleek het natuurlijk beloop van de ziekte zeer variabel te zijn en
ontbreekt kennis over het onderliggende mechanisme. Als laatste wordt de
omzetting van spierweefsel in vet als irreversibel gezien, waardoor er voor
alle medicijnen voldoende resterend spierweefsel nodig is om effect te kunnen
hebben. Om deze reden vinden de regulerende instanties het niet juist om
resultaten van ambulante jongens naar latere ziektestadia te extrapoleren.
Als gevolg hiervan is er een sterke noodzaak om objectieve biomarkers te
ontwikkelen, die een duidelijke relatie met klinische eindpunten hebben, zodat
de duur van klinische trials en het aantal benodigde proefpersonen verminderd
kan worden. Daarnaast zouden geavanceerdere technieken die armfunctie
kwantificeren nauwer gerelateerd kunnen zijn aan activiteiten in het dagelijks
leven. Als laatste is het noodzakelijk om het natuurlijk beloop van de ziekte
bij non-ambulante patiënten vast te leggen en de onderliggende oorzaken van de
variabiliteit beter te begrijpen.

Kwantitatieve MRI (qMRI) is momenteel de veelbelovendste biomarker waarmee
essentiële spierpathologie bij DMD kan worden getoond. qMRI is haalbaar en
betrouwbaar gebleken zelfs bij kinderen vanaf vijf jaar oud. De meest
onderzochte parameter is spier vet fractie (FF). In de benen wordt de complexe
relatie tussen FF in de vele aangedane spieren en het belangrijkste klinische
eindpunt op dat moment, namelijk verlies van ambulantie, momenteel onderzocht
door internationale onderzoekssamenwerkingen. In de armen zou de relatie tussen
FF en functie minder complex moeten zijn, door het kleinere aantal betrokken
spieren. De 'Performance of Upper Limb (PUL)' motorische schaal en 'DMD upper
limb patient-reported outcome measure (DMD Upper Limb PROM)' zijn gevalideerd
als uitkomstmaten voor armfunctie in verschillende natuurlijk beloop studies.
Beperkingen van de PUL zijn een plafond-effect in zowel de hogere als lagere
waarden van de score en waarnemer-afhankelijkheid. Microsoft Kinect en Leap
Motion zijn twee innovatieve systemen die deze beperkingen niet hebben en
betere kwantificatie van armfunctie in het dagelijks leven zouden kunnen
verzorgen. Het geautomatiseerde scoresysteem zou gemakkelijker in multicenter
trials ingezet kunnen worden.

Primair doel:
1. De relatie tussen spier FF en twee belangrijke klinische eindpunten in
verschillende fasen van de ziekte te onderzoeken bij non-ambulante DMD
patiënten.

Secundaire doelen:
2. Het gebruik van Microsoft Kinect en Leap Motion exploreren in relatie tot de
gevalideerde PUL schaal, DMD Upper Limb PROM, en spier FF, in non-ambulante DMD
patiënten.
o De nauwkeurigheid tussen het gebruik van één of twee Leap Motion
sensors zal worden vergeleken en het effect van occlusies op submaximale
bewegingen zal worden onderzocht.
3. Het definiëren van biologische parameters en qMRI karakteristieken anders
dan FF, zoals 'diffusion tensor imaging' (DTI), 'contractile cross-sectional
area' (CSA) en 'transverse relaxation time' (T2) van spier, in relatie tot de
variabiliteit in armfunctie en spier FF bij non-ambulante DMD patiënten.

Studie design en methodes:
Deze observationele studie wordt uitgevoerd door het Leids Universitair Medisch
Centrum (LUMC). Deelnemende patiënten zullen worden geïncludeerd in de volgende
groepen.
- DMD_AA: In staat om de hand naar de mond te bewegen met een 200 gram (200g)
wegend kopje (met de elleboog op tafel steunen is toegestaan), en in staat om
10 minuten op een spelcomputer te spelen.
- DMD_UA: Niet in staat om de hand naar de mond te bewegen met een 200g wegend
kopje (met de elleboog op tafel steunen is toegestaan), maar wel in staat om 10
minuten op een spelcomputer te spelen.
- DMD_UU: Niet in staat om de hand naar de mond te bewegen met een 200g wegend
kopje (met de elleboog op tafel steunen is toegestaan), en niet in staat om 10
minuten op een spelcomputer te spelen.
Patiënten in groep DMD_AA en DMD_UA ondergaan qMRI van de rechter bovenarm en
hand, Kinect, Leap Motion en functionele testen bij baseline, 12 maanden en 18
maanden follow-up. Patiënten in groep DMD_UU ondergaan de testen bij baseline
en 12 maanden follow-up. Klinische follow-up om verlies van het biceps of
duimmuis eindpunt te bepalen zal telefonisch zijn en maximaal 4 jaar duren.
Vijftien gezonde op leeftijd gematchte controles zijn nodig voor kalibratie van
DTI en CSA waarden. Tien hiervan zullen de testen bij baseline ondergaan. Vijf
gezonde controles van 18 jaar en ouder zullen ook een MRI scan krijgen bij 12
en 18 maanden voor MRI kwaliteitscontrole.
Voor het primaire doel, zal de qMRI FF data van de biceps en duimmuis spieren
opleveren. Deze data wordt in een logaritmisch model gepast, waarna de
resulterende data geanalyseerd wordt in een survival analyse met 'time varying
covariates', tezamen met de datums waarop het klinische eindpunt was bereikt.
Uit dit Clinical Endpoints Model (CEM) volgt een hazard ratio.
Voor het tweede doel zullen alle functionele testresultaten gecorreleerd worden
aan de DMD Upper Limb PROM resultaten en biceps en duimmuis FF bij baseline.
Daarnaast wordt de associatie tussen verschil in functionele scores en DMD
Upper Limb PROM resultaten, biceps en duimmuis FF over de 1-jaar en 6-maanden
follow-up perioden geëvalueerd.
Het derde doel zal onderzocht worden door middel van lineaire regressie
analyses, waarbij geprobeerd wordt met biologische parameters en qMRI
karakteristieken variabiliteit in armfunctie (d.w.z. Kinect, Leap Motion en DMD
Upper Limb PROM resultaten), en in biceps en duimmuis FF te verklaren.

Aard en omvang van de belasting en risico's:
Dit onderzoek heeft geen invasieve procedures. Proefpersonen met
contra-indicaties voor MRI zullen worden geëxcludeerd. Er zijn geen bekende
risicofactoren die geassocieerd zijn met het gebruik van MRI, Kinect en Leap
Motion of de toegepaste functionele testen. Deelnemers hebben geen direct
voordeel van deelname aan de studie. Wel zal de resulterende data het opzetten
van toekomstige klinische trials bij non-ambulante Duchenne patiënten
ondersteunen.