Multicenter gerandomiseerd open-label fase 2 onderzoek naar de veiligheid en werkzaamheid van 3 behandelschema*s met capsules met panobinostat in combinatie met onderhuidse injecties met bortezomib en tabletten met dexamethason bij proefpersonen met een teruggekeerd multipel myeloom dat al dan niet op behandeling reageert, die tevoren behandeld zijn met middelen die het afweersysteem van het lichaam beïnvloeden

Het multipele myeloom (MM) is een kwaadaardige woekering van plasmacellen en is
verantwoordelijk voor 10 tot 15% van alle hematologische maligniteiten en voor
20% van de overlijdensgevallen ten gevolge van maligniteiten van het bloed en
beenmerg bij volwassenen. Ondanks een overlevingswinst van 45 tot 60 maanden na
de introductie van nieuwe behandelingen in de afgelopen 10 jaar
(proteasoom-remmers en immunomodulatoren, die vaak met dexamethason
gecombineerd worden) treedt bij alle patiënten uiteindelijk progressie op.
Karakteristieke complicaties van MM zijn falen van beenmerg en nieren en
botziekte.
Panobinostat (PAN) (handelsnaam Farydak) is een histondeacetylase (HDAC)-remmer
die de enzymatische activiteit van HDAC*s onderdrukt. HDAC*s katalyseren de
verwijdering van acetylgroepen van lysineresiduen van histonen en bepaalde
niet-histoneiwitten. Onderdrukking van de HDAC-activiteit leidt tot een
verhoogde acetylering van histoneiwitten, een epigenetische verandering die
leidt tot een afname van chromatine, wat transcriptionele activatie tot gevolg
heeft. In vitro veroorzaakte PAN de accumulatie van geacetyleerde histonen en
andere eiwitten, wat stilstand van de celcyclus en /of apoptose van sommige
getransformeerde cellen veroorzaakte. Verhoogde spiegels van geacetyleerde
histonen zijn waargenomen bij xenotransplantaten van muizen die met PAN werden
behandeld. PAN vertoont een grotere cytotoxiciteit ten opzichte van tumorcellen
dan van normale cellen. PAN is in 2015 in de EU en in de VS geregistreerd voor
de behandeling van patiënten met een MM, die minstens 2 eerdere schema*s hebben
gehad, waaronder bortezomib (BTZ, een proteasoom-remmer) en een immunomodulator.
Uit resultaten van een essentiële studie met de code LBH589D2308 blijkt de
superioriteit van de combinatie van PAN + i.v. BTZ + dexamethason (DEX) in
vergelijking met placebo + i.v. BTZ + DEX bij patiënten met het MM, die
progressie vertoonden op minstens 1 eerder therapieschema. Ondanks deze
effectiviteitwinst waren er bedenkingen over de veiligheid. Tot de meest
gemelde bijwerkingen behoorden trombopenie en neutropenie. Gastro-intestinale
bijwerkingen (in het bijzonder diarree, misselijkheid en braken) en moeheid
kwam meer in de PAN- dan in de placebogroep voor. Daarom is verder onderzoek
nodig om de veiligheid en verdraagbaarheid van de combinatie te verbeteren.
In deze studie werd gekozen voor de intraveneuze vorm van BTZ. Inmiddels is de
subcutane vorm de standaard, omdat deze formulering minder bijwerkingen
veroorzaakt op het gebied van maag, darmen en perifere zenuwen, zonder dat dit
een negatieve impact heeft op de werkzaamheid.
Het doel van de huidige studie is de beoordeling van de veiligheid en
werkzaamheid van 3 schema*s van PAN (20 mg 3 keer per week, 20 mg 2 keer per
week en 10 mg 3 keer per week) in combinatie met subcutaan BTZ en DEX, ten
einde de beste dosering van PAN in de combinatie vast te stellen.

Primair:
Evaluatie van het totale responspercentage (ORR) tot en met kuur 8.

Secundair:
ORR, complete respons (CR), zeer goede partiële respons (VGPR), progressievrije
overleving (PFS), totale overleving (OS), veiligheid, PK, relatie tussen
blootstelling en respons (werkzaamheid en veiligheid), tijd tot progressie
(TTP), tijd tot respons (TTR), responsduur (DOR), kwaliteit van leven (QoL).

Multicenter fase II open-label studie. 3 schema*s van oraal panobinostat (PAN)
in combinatie met subcutaan bortezomib en oraal dexamethason. Kuren van 3
weken. Geen behandeling in week 3 van elke kuur.
Randomisatie 1:1:1 naar:
• PAN 20 mg 3 keer per week
• PAN 20 mg 2 keer per week
• PAN 10 mg 3 keer per week.
BTZ injecties (1.3 mg/m2): Eerste 4 kuren: 2 keer per week; daarna: 1 keer per
week (bij leeftijd <=75 jaar) of 1 keer per week vanaf de start van de
behandeling (bij leeftijd >75 jaar).
DEX tabletten (10 [>75 j] -20 [<=75 j] mg/dag): op de dag van en de dag na een
BTZ injectie.
Behandeling tot ziekteprogressie of onaanvaardbare bijwerkingen.
Follow-up voor overleven.
240 proefpersonen

Behandeling met panobinostat, bortezomib en dexamethason.

Risico: Bijwerkingen van de combinatie van PAN, BTZ and DEX.
Belasting: Kuren van 3 weken. Kuur 1-4: 4 bezoeken per kuur, vanaf kuur 5: 2
bezoeken per kuur. Duur meestal 2 uur.
Subcutane injecties (1 ml): 1 of 2 keer per week tijdens kuren 1-4 (afhankelijk
van leeftijd), daarna 1 keer per week voor alle proefpersonen.
Lichamelijk onderzoek: 1 keer per kuur.
Bloedonderzoek (max. 40 ml/keer): elk bezoek.
24 uurs urine verzamelen: 1 keer per kuur.
ECG: 1 keer per kuur.
Vragenlijsten (QLQ-C30 en FACT/GOG): dag 1 van kuur 1, 3, 5 en 7 en elke 4e
kuur daarna.
CT-/MRI scan: baseline, vaker indien geïndiceerd.
Botscan:
Elektronische dagboekjes voor het managen van diarree en inname van medicatie
thuis.
Beenmergpunctie: 2 keer, vaker indien geïndiceerd.