Het onderzoeken van het optreden van everolimus lange termijn bijwerkingen door het vervolgen van everolimus dalspiegel concentraties.

Gemetastaseerd (Hormoon-Receptor (HR)-positieve, HER2-negatieve borstkanker
(BK), gemetastaseerd nierkanker (mRCC) en een neuroendocriene tumor (NET) van
de pancreas, tractus digestivus en long zijn ziektes met een slechte prognose.
Everolimus is onderdeel van de (palliatieve) behandeling en zorgt voor een
toename in de patiënten' progressie-vrije overleving van 4.6 maanden bij mBC, 3
maanden bij mRCC en 7 maanden bij pNET. Ernstige bijwerkingen komen echter
frequent voor (stomatitis tot 67%, pneumonitis tot 15%). Dit reduceert de
effectiviteit van everolimus, omdat de bijwerkingen worden behandeld met
doseerreducties, het uitstellen van de behandelingscycli dan wel het volledig
stoppen van de therapie met everolimus.

Therapeutic-drug-monitoring (TDM) (i.e. het meten van serumconcentraties van
everolimus) wordt gebruikt om de voorgeschreven dosering bij te stellen zonder
verlies van effectiviteit van de therapie, met een zo klein mogelijke kans op
bijwerkingen. Bovendien is TDM een bruikbaar middel voor vroege detectie van
therapietrouwheid, en kan het ook worden ingezet om geneesmiddel-geneesmiddel
interacties en voedsel effecten te detecteren. Hoewel TDM de afgelopen 10 jaar
routinematig werd geimplementeerd binnen de transplantatie geneeskunde, is dit
niet het geval voor de (medische) oncologie. De belangrijkheid van TDM van
everolimus in de oncologie wordt ondersteund door onderzoek dat een associatie
vond tussen een 2-voudig toegenomen serum dalspiegel (Cmin) en de korte termijn
graad >=3 risico's pneumonitis (relatieve risico (RR) 1.9; 95% CI 1.1-3.3),
stomatitis (RR 1.5; 95% CI 1.1-2.1) en metabolische bijwerkingen (RR 1.3; 95%
CI 1.0-1.7). Bovendien werd er een blootstelling-toxiciteits-relatie gevonden
bij patiënten met schildklierkanker die werden behandeld met everolimus,
waarbij everolimus dalspiegels geassocieerd waren met vroege termijn toxiciteit
(<12 weken), e.g. stomatitis. Echter, de associatie tussen de initiele
everolimus bloedconcentraties en de lange termijn bijwerkingen (>=12 weken, e.g.
pneumonitis, anorexie en anemie) van elke graad en het moment waarop het
doorvoeren van een everolimus doseerreductie noodzakelijk is, is onbekend.
Omdat everolimus dalpiegels ±>18 µg/L geassocieerd zijn met toxiciteit, nemen
we aan dat de bovengrens van het therapeutisch window van everolimus in de
oncologie setting zal liggen bij ±18 µg/L. Daarom werd een bovengrens van > 18
µg/L aangehouden in deze studie. Vergelijkbaar werd er een trend in toegenomen
progressie-vrije overleving en totale overleving geobserveerd bij een Cmin in
steady state (CminSS) >14.1 µg/L. Het is waarschijnlijk dat dit de ondergrens
is van het therapeutisch window.

Echter, de volgende kennis ontbreekt op dit moment:
1. Het is onbekend of everolimus dalspiegels voorspellend kunnen zijn voor de
lange termijn bijwerkingen (e.g. pneumonitis, anorexie, anemie).
2. De optimale concentratierange voor everolimus bij de behandeling van
gemetastaseerd BK, mRCC en (p)NET is onbekend, in het bijzonder de associatie
tussen de hogere concentraties en toxiciteit.
3. Het is onbekend bij welke everolimus dalspiegel het noodzakelijk is om een
doseerreductie everolimus door te voeren.

Primaire doelstelling:
Het onderzoeken van de associatie van everolimus dalspiegels over tijd en het
optreden van NCI-CTCAE v4.0 graad 2, 3 en 4 late termijn bijwerkingen (e.g.
vanaf een behandelingsperiode >=12 weken).

De secundaire doelstelling:
-Het onderzoeken van de associatie tussen everolimus dalspiegels over tijd en
het optreden van NCI-CTCAE v4.0 graad 2, 3 en 4 vroege termijn bijwerkingen
(e.g. vanaf een behandelingsperiode <12 weken).
-Het vaststellen van de associatie tussen everolimus dalspiegels gemeten in
volbloed na een venapuncture in vergelijking met everolimus dalspiegels gemeten
in capillair bloed na de vingerprik.
-Het onderzoeken van de haalbaarheid van de nieuwe vingerprik methode om de
concentratie everolimus uit te bepalen in de oncologie setting.
-Het onderzoeken van de associatie tussen everolimus dalspiegels over tijd en
het moment waarop het noodzakelijk wordt om een doseerreductie everolimus door
te voeren.

Een observationele cohort studie.

De risico's in verband met dit onderzoek zijn minimaal. Dit onderzoek is niet
schadelijk voor de algemene gezondheid. De bloedafname uit de ader en de afname
van de vingerprik kan pijnlijk zijn en irritatie en roodheid van de huid
veroorzaken (NB. vingerprik enkel voor patiënten die worden behandeld in het
MUMC+ of Radboudumc). Tevens moet een dagboek worden bijgehouden.
Het gebruik van everolimus kent ook bijwerkingen, echter, deze bijwerkingen
zijn niet gerelateerd aan deelname aan deze studie.
Er zullen geen directe voordelen zijn voor de deelnemers aan de studie.