1. Co-morbiditeit en veroudering bij HIV. Een observationele studie.
2. AGEhIV substudie nr 1

1. Sinds de introductie van combinatie antiretrovirale therapie (cART) is de
morbiditeit en de mortaliteit ten gevolge van HIV sterk afgenomen. Hierdoor is
de levensverwachting van HIV-geïnfecteerde patiënten toegenomen. In Nederland
is ongeveer 20% van de HIV-geïnfecteerde patiënten ouder dan 50 jaar, en
ongeveer 40% tussen de 40 en 50 jaar oud. Ook al is het beschikbaar komen van
cART één van de grootste medische successen van deze tijd, het roept ook nieuwe
problemen op. Meerdere studies hebben het vaker voorkomen van bijkomende
ziekten aangetoond, zoals bijvoorbeeld hart- en vaatziekten, diabetes mellitus,
nierziekten, leverziekten, botontkalking, maligniteiten, cognitieve stoornissen
en mogelijk chronisch obstructief longlijden in HIV-geïnfecteerde patiënten
vergeleken met HIV-negatieve leeftijdsgenoten. Het is duidelijk dat zeker het
ouder worden op zich en andere traditionele risicofactoren deze eerder genoemde
comorbiditeiten onafhankelijk beïnvloeden, zoals dat ook het geval is bij
personen zonder HIV. Er is echter ook toenemend bewijs dat, naast de bekende
invloed van leeftijd, specifiek HIV-gerelateerde factoren en bijwerkingen van
cART het risico op de co-morbiditeiten verder verhogen. Dit heeft geleid tot de
hypothese dat veroudering, welke geassocieerd is met een toegenomen incidentie
van elk van deze comorbiditeiten, versneld zou kunnen optreden in
HIV-geinfecteerde patienten. Directe effecten van de virus infectie, residuale
immuunactivatie en immuundeficientie, zelfs bij volledige onderdrukking door
cART, en de specifieke neveneffecten van antiretrovirale therapie kunnen hier
allemaal toe bijdragen.

Gezien het bovenstaande is van groot belang om deze co-morbiditeiten tijdig te
onderkennen en te behandelen bij HIV- geïnfecteerde patiënten. Hiermee kan de
gewonnen toename in levensverwachting door cART optimaal worden gehandhaafd, en
zal de medische zorg en kwaliteit van leven voor HIV- geïnfecteerde patiënten
op lange termijn geoptimaliseerd kunnen worden.

2. Het gebruik van cART heeft ook geleid tot verminderding van HIV-gerelateerde
pathologie van het centrale zenuwstelsel (CZS). Zo heeft de introductie van
cART geleid tot een dramatische afname van de incidentie van HIV dementie.
Echter, lichte cognitieve stoornissen bij HIV-patiënten worden de laatste jaren
frequent gerapporteerd. Er is een nieuwe terminologie ontwikkeld om deze
cognitieve stoornissen te kunnen classificeren. HIV associated neurocognitive
disorder (HAND) is hierbij de overkoepelende term voor alle HIV-gerelateerde
cognitieve stoornissen. HAND is weer onder te verdelen in ANI (asymptomatic
neurocognitive impairment), MND (mild neurocognitive disorder) en HAD (HIV
associated dementia). Hoe vaak deze cognitieve stoornissen precies voorkomen
onder HIV-patiënten is tot op heden onduidelijk, met name onder patiënten die
met cART worden behandeld en een goed onderdrukte HIV-infectie hebben. Ook de
onderliggende pathosfysiologische mechanismen van HAND is niet duidelijk.
Mogelijk dringen sommige antiretrovirale middelen onvoldoende door in de
hersenen, of hebben zij juist neurotoxische effecten. Mogelijk speelt
chronische immuunactivatie ten gevolge van het HIV-virus een rol, als ook
andere factoren zoals veroudering en comorbiditeiten (cardiovasculaire ziekte,
psychiatrische aandoeningen, metabole stoornissen) welk de cognitie ongunstig
beïnvloeden. Het is tot op heden ook niet duidelijk welke biomarker het meest
geschikt is als diagnosticum en vooral voorspeller van het verdere beloop van
deze cognitieve stoornissen. Onder HIV-patiënten worden ook afwijkingen in het
oog gerapporteerd. Zo lijkt de zenuwvezellaag in de retina dunner te zijn onder
HIV-patiënten (de klinische symptomen hiervan zijn overigens vaak zo subtiel
dat patiënten dit niet hoeven te bemerken). De klinische betekenis en de
pathosfysiologische achtergrond hiervan zijn niet precies bekend. Mogelijk
spelen dezelfde pathosfysiologische processen zoals hierboven beschreven een
rol. Per slot van rekening bestaat er een nauwe functionele en anatomische
relatie tussen de ogen en de hersenen.

Een beter begrip omtrent het ontstaan en het beloop van cognitieve stoornissen
bij HIV-patiënten leidt hopelijk tot een betere en vroegtijdige opsporing van
cognitieve stoornissen en tot betere behandelstrategieën. Dit is essentieel
omdat cognitieve stoornissen een ongunstig effect hebben op bijvoorbeeld de
kwaliteit van leven en arbeidsparticipatie. Tevens zijn cognitieve stoornissen
bij HIV geassocieerd met een verminderde overleving (omdat patiënten
bijvoorbeeld minder therapietrouw zijn).

Omdat de substudie 1: Centrale Zenuwstelsel genesteld is in de hoofdstudie, de
studie naar comorbiditeiten en veroudering bij HIV, kan er door de gegevens van
de substudie te koppelen aan de hoofdstudie worden onderzocht wat de bijdrage
zou kunnen zijn van verschillende condities/comorbiditeiten op het
ontstaan/beloop van cognitieve stoornissen bij HIV-patiënten.

1A) Het implementeren van een screenings-protocol voor het opsporen van
HIV-gerelateerde co-morbiditeiten en de risico-factoren hiervoor, gebaseerd op
multidisciplinair overleg, in een grote HIV polikliniek en in een HIV-negatieve
controle-groep

1B) Het vaststellen van de prevalentie en incidentie van een breed scala aan
co-morbiditeiten en de risico-factoren voor deze co-morbiditeiten in HIV-
geïnfecteerde patiënten, en om te evalueren of de prevalentie verhoogd is in
vergelijking met een vergelijkbare HIV-negatieve controle-groep.

1C) Tot slot zal de invloed van co-morbiditeit en de behandeling van
co-morbiditeit op de kwaliteit van leven worden onderzocht, in zowel het
HIV-positieve cohort (AMC) als de gezonde vrijwilligers van de GGD.

2A) Met substudie: Centrale Zenuwstelsel kan er worden geëvalueerd of
verschillende neuroimaging parameters, liquor markers en oogheelkundige maten
als *biomarker* van cerebrale disfunctie en voorspeller van cognitieve en
visuele disfunctie kunnen dienen.

2B) Door de markers uit de liquor in substudie 1 te evalueren kan er meer
inzicht worden verkregen in de onderliggende pathosfysiologische mechanismen
van HAND.

2C) Door de gegevens uit de substudie te koppelen aan de gegevens van de
hoofdstudie kan er worden achterhaald in hoeverre neurocognitieve stoornissen
en retina abnormaliteiten zoals gevonden bij zowel HIV-positieve deelnemers als
HIV-negatieve controle personen beïnvloed worden door demografische factoren
(zoals leeftijd, geslacht, etniciteit), levensstijl gerelateerde factoren
(zoals alcohol en drugs gebruik), psychologische factoren (depressie en
angststoornissen) en comorbiditeiten (zoals hoge bloeddruk, diabetes
mellitus-type II, chronische virale hepatitis).

1. Dit is een observationele longitudinale studie, waarin de prevalentie en
incidentie van een breed scala aan co-morbiditeiten en risico-factoren hiervoor
worden vastgesteld in HIV-geinfecteerde patienten ouder dan 45 jaar.
Een controle-groep van HIV-negatieve personen, die de GGD bezoeken i.v.m. een
afspraak op de SOA (Sexueel Overdraagbare Aandoeningen)-polikliniek of in het
kader van de Amsterdam HIV cohort Studie, en die zo veel mogelijk vergelijkbaar
is wat betreft leeftijd, geslacht, etniciteit en levensstijl, zal benaderd
worden voor deelname, om op deze manier te bepalen in hoeverre de prevalentie
van co-morbiditeit en risico-factoren in HIV-geinfecteerde van HIV-negatieve
personen verschilt.

Deelnemers worden één keer per 2 jaar geëvalueerd zolang de studie loopt.

2. Bij een subgroep (75 HIV-patiënten van de AMC en 50 controlepersonen van de
GGD) van de deelnemers aan deze studie zal nader onderzoek worden verricht naar
prevalentie, incidentie en beloop van HIV gerelateerde neurocognitive
stoornissen (HAND) en asymptomatische visuele defecten. Daarnaast wordt tevens
onderzocht in hoeverre geavanceerde beeldvormende technieken en oogheelkundig
onderzoek geschikt zijn als biomarkers van neurocognitieve stoornissen
respectievelijk visuele disfunctie. Verder wordt liquoronderzoek verricht om
geschikte biomarkers in de liquor te identificeren en meer inzicht te krijgen
in pathosfysiologische processen (bijvoorbeeld de mate waarin bepaalde
antiretrovirale medicatie doordringt in de liquor en bijvoorbeeld de rol van
monocyten activiteit). De vergelijking van de HIV-positieve deelnemers met de
controle groep van 50 HIV-negatieve personen afkomstig van de GGD maakt het
mogelijk om te kunnen achterhalen in hoeverre de HIV-infectie daadwerkelijk
bijdraagt aan de ontwikkeling en progressie van HAND. De controle groep met
HIV-negatieve deelnemers maakt het namelijk mogelijk om te corrigeren voor de
effecten van normale veroudering, levensstijl, depressie, cardiovasculaire
ziekten op cognitieve en visuele disfunctie.

WIJZIGING INCLUSIE SUBSTUDIE NR 1 PER JUNI/JULI 2012:
AFTER INCLUSION OF THE INITIAL 50 HIV-NEGATIVE AND 75 HIV-POSITIVE
PARTICIPANTS, EXTRA INCLUSIONS WILL TAKE PLACE. THE AIM OF THESE EXTRA
INCLUSIONS IS TO ULTIMATELY HAVE AS MUCH AS POSSIBLE A COMPLETE DATASET
AVAILABLE ON NEUROIMAGING, NEUROPSYCHOLOGICAL ANALYSIS AND CSF-ANALYSIS FROM 50
HIV-NEGATIVE AND 75 HIV-POSITIVE PARTICIPANTS. THE LUMBAR PUNCTURE IS NO LONGER
OPTIONAL IN THESE *EXTRA* INCLUSIONS, BUT WILLINGNESS/POSSIBILITY TO UNDERGO
THE LUMBAR PUNCTURE (ASIDE FROM NEURO-IMAGING, NEUROPSYCHOLOGICAL ANALYSIS AND
OPHTHALMOLOGICAL ANALYSIS) WILL BE MANDATORY FOR PARTICIPATION.

De AGEhIV substudy nr. 1 inclusief alle relevante analyses is per 5 juli 2017
afgesloten.

1. Het screeningsprtocol zal geïmplementeerd worden in de HIV-polikliniek in
het AMC en zal zoveel mogelijk worden geïntegreerd in de reguliere polikliniek.
Gedurende een bezoek aan de polikliniek zal de patiënt iedere twee jaar
gescreend worden. Hetzelfde screeningsprotocol zal elke twee jaar, voor zover
het logistiek haalbaar is, worden geïmplementeerd in een cohort van
HIV-negatieve gezonde vrijwilligers op de GGD. Een verpleegkundige of dokter
zal de personen benaderen om deel te nemen aan deze studie, waarneer zij de
SOA-polikliniek bezoeken of gedurende een bezoek aan de GGD in het kader van de
Amsterdam Cohort Studie.

Tijdens de studiebezoeken zullen alle benodigde gegevens verzameld worden
betreffende co-morbiditeiten, risico-factoren, HIV-infectie en behandeling
(voor AMC-patienten), levensstijl (roken, alcohol, drugs gebruik),
familie-geschiedenis (cardiovasculaire ziekten, maligniteiten, fracturen) en
kwaliteit van leven gebruik maken van gestandaardiseerde en gevalideerde
vragenlijsten. Lengte, gewicht en bloeddruk zal worden gemeten. Naast een
uitgebreidere reguliere bloedafname in het kader van screening naar bijkomende
ziekten (vetmetabolisme, glucose-metabolisme, nierfunctie, leverfunctie en
botmetabolisme) en risicofactoren zullen wij extra bloed (serum,
heparine-plasma, EDTA-plasma, citraat-plasma en PBMC's) afnemen, evenals feces
en urine verzamelen voor opslag. Deze opslag van samples is voor toekomstig
onderzoek naar biomarkers van inflammatie en veroudering, en meer uitgebreide
en specifieke onderzoeken naar orgaanfunctie. Dit zal verder inzicht
verschaffen in de mechanismen die betrokken zijn bij het ontstaan van
co-morbiditeit en veroudering. Tijdens elk studiebezoek deze bezoeken zal er in
totaal ongeveer 80 mL voor HIV-positieve deelnemers en 70 mL voor HIV-negatieve
deelnemers aan bloed worden afgenomen. Daarnaast zullen wij in een portie urine
de nierfunctie en eiwitverlies onderzoeken.

Tijdens ieder studiebezoek zal ook een electrocardiogram (ECG) worden gemaakt,
een longfunctie worden verricht en een DEXA-scan worden vervaardigd. Met behulp
van de DEXA-scan kan de botdichtheid worden gemeten in de heup en het onderste
deel van de wervelkolom, alsmede de vet- en spierverdeling van het gehele
lichaam. Tot slot zal met behulp van een korte gestandaardiseerde
neuropsychologische screenings test het geheugen en concentratie in kaart
worden gebracht en zal bepaald worden in hoeverre er sprake is van een
depressie. Er wordt voor hiv-positieve deelnemers zoveel mogelijk gestreefd
alle onderzoeken binnen één studiebezoek plaats te laten vinden. HIV-negatieve
deelnemers dienen voor de DEXA-scan extra naar het AMC te komen.

Geen van deze extra bepalingen zijn nadelig voor de gezondheid. Net als bij de
reguliere bloedafnames kunnen de patiënten wat ongemak ervaren bij het afnemen
van de bloedmonsters doordat er een blauwe plek of zwelling op de plek van de
afname kan ontstaan. Het ECG, de longfunctie en de DEXA-scan zijn pijnloos en
het zal niet nodig zijn om contrastvloeistof toe te dienen. Tijdens de
DEXA-scan zijn patiënten echter wel blootgesteld aan enige radioactieve
straling. Per studiebezoek zullen de patiënten aan maximaal 9 microsievert
radioactieve straling worden blootgesteld. Als referentie: in Nederland worden
we gemiddeld per jaar blootgesteld aan 2500 microsievert straling per jaar, de
zogenaamde achtergrondstraling.

Bovengenoemd onderzoek en het invullen van de vragenlijsten zullen tijd en
inspanning van de patiënten vragen. Met name het ondergaan van een ECG, een
longfunctie, de DEXA-scan, de neurologische test alsmede het invullen van de
vragenlijst zal een patiënt meer tijd kosten dan het reguliere bezoek aan de
arts.

Wij hopen door dit onderzoek kennis op te doen om waarmee de medische zorg en
de kwaliteit van leven voor de ouder wordende HIV-patiënt op lange termijn kan
worden geoptimaliseerd.

2. Bij een subgroep van de HIV-negatieve gezonde vrijwilligers van de GGD en
een subgroep van HIV-positieve deelnemers zal 4 extra onderzoeken worden
uitgevoerd (substudie 1: Centrale Zenuwstelsel) tijdens de baseline meting en
ook na een tijdsinterval van 2 jaar, bij de follow-up meting. Deze onderzoeken
vergen extra bezoeken aan het ziekenhuis. De afspraken voor deze vier extra
onderzoeken zullen zoveel mogelijk afgestemd worden op de wensen van de
deelnemers. Deze extra onderzoeken betreffen een uitgebreid neuropsychologisch
onderoek (NPO) om het bestaan van HAND vast te stellen, als ook de meest
aangedane cognitieve domeinen. Een MRI van de hersenen inclusief geavanceerde
beeldvormingstechnieken zoals Diffusion Tensor Imaging (DTI), MR Spectroscopie
(MRS) en Arterial Spin Labeling (ASL). Een uitgebreid oogheelkundig onderzoek
om disfunctie van de retina op te sporen. Daarnaast zal er bij de
HIV-positieve deelnemers tweemaal een parallele liquor en bloed afname
plaatsvinden (eenmaal tijdens de baseline meting en eenmaal tijdens de
follow-up meting na twee jaar). Bij HIV-negatieve gezonde vrijwilligers van de
GGD zal deze parallele liquor en bloed afname eenmalig zijn en wel tijdens de
baseline meting. Liquoronderzoek zal worden verricht om de waarde van
verschillende biomarkers te onderzoeken als diagnosticum en voorspeller van het
beloop/ontstaan van cognitieve stoornissen. Tevens zal onderzoek worden gedaan
naar mogelijke pathosfysiologische mechanismen; zo zal de rol van monocyten
activiteit in detail worden geanalyseerd. Het doorlopen van deze extra
onderzoeken zal in totaal ongeveer 6 uur duren afhankelijk van de meetmoment en
de groep waarin de deelnemer valt; de duur van de gehele studie zal ongeveer 12
uur beslaan. Het NPO (~120 minuten) is vooral tijdsbelastend. De MRI van de
hersenen (~60 minuten) is ook tijdsbelastend en sommige mensen ervaren het
liggen in een MRI-scan als oncomfortabel. De risico*s van een MRI scan zijn
minimaal. De risico*s van het oogheelkundig onderzoek (~120 minuten) omvat
risico*s van het gebruik van pupil verwijdende oogdruppels. Er kan namelijk een
allergische reactie optreden met tijdelijke roodheid van de ogen tot gevolg,
bij het gebruik van deze oogdruppels. Ook ontstaat er tijdelijk wazig zicht
door de pupilverwijding. De risico*s die gepaard gaan met de bloedafname zijn
zwelling en hematoom vorming. Het afnemen van liquor door middel van een
lumbaalpunctie geeft risico op ontwikkeling van postpunctionele hoofdpijn
(~30%). Zeer zeldzame complicaties van de lumbaalpunctie zijn meningitis of een
subduraal hematoom. Het onderzoek heeft geen direct gunstige effecten voor de
deelnemers van het onderzoek. Wel worden deelnemers geïnformeerd over klinisch
relevante bevindingen die negatieve gevolgen kunnen hebben voor hun gezondheid.
Deze vier extra onderzoeken van de substudie 1 zijn bedoeld om meer inzicht te
verwerven in de risicofactoren van HIV gerelateerde neurocognitieve stoornissen
(HAND). Deze studie kan ook tot de ontdekking van een non-invasieve,
betrouwbare biomarker leiden waardoor het mogelijk wordt om
HIV-encephalopathie, ook in de goed onderdrukte HIV-patiënt door het gebruik
van cART, te volgen. Ten slotte, deze substudie kan leiden to meer inzichten
betreft de pathosfysiologie van HAND, welk weer kan leiden tot nieuwe doelen
van interventie om HAND incidentie te verminderen in de ouder wordende, goed
onderdrukte, HIV-positieve personen