Primair: Het beoordelen van de werkzaamheid van ontamalimab bij het induceren van remissie op basis van de samengestelde score van door de patiënt gerapporteerde symptomen en een in het centrum uitgevoerde endoscopie bij proefpersonen met matige tot…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Maagdarmstelselontstekingsaandoeningen
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Het beoordelen van de werkzaamheid van ontamalimab bij het induceren van
remissie op basis van de samengestelde score van door de patiënt gerapporteerde
symptomen en een in het centrum uitgevoerde endoscopie bij proefpersonen met
matige tot ernstige colitis ulcerosa (CU).
Secundaire uitkomstmaten
Belangrijkste secundaire doelstellingen:
* Het beoordelen van de werkzaamheid van ontamalimab bij het bereiken van
endoscopische remissie op basis van de in het centrum uitgevoerde endoscopie.
* Het beoordelen van de werkzaamheid van ontamalimab bij het bereiken van
klinische remissie op basis van de samengestelde score van door de patiënt
gerapporteerde symptomen.
* Het beoordelen van de werkzaamheid van ontamalimab bij het induceren van een
klinische respons, op basis van de samengestelde score van door de patiënt
gerapporteerde symptomen en de in het centrum uitgevoerde endoscopie.
* Het beoordelen van de werkzaamheid van ontamalimab bij het bereiken van
herstel van het slijmvlies op basis van endoscopisch en histologisch onderzoek
op basis van het Geboes Score scoring systeem.
Andere secundaire doelstellingen:
* Het beoordelen van de veiligheid en verdraagbaarheid van ontamalimab.
* Het beoordelen van het effect van inductiebehandeling met ontamalimab op
andere klinische en endoscopische resultaten (inclusief op Mayo-gebaseerde
remissie en klinische response, gedeeltelijke Mayo inde tijd, klinische
remissie in de tijd endoschopische remisie en diepe remissie).
* Het beoordelen van het effect van ontamalimab op scores voor buikpijn,
aandrang, diarree, absolute ontlastingsfrequentie en bloedingen.
* Het beoordelen van het effect van ontamalimab op de gezondheidsgerelateerde
kwaliteit van leven (gemeten middels de Inflammatory Bowel Disease
Questionnaire [IBDQ] en de Short Form-36 Health Survey [SF-36]).
* Het beoordelen van het effect van ontamalimab op de incidentie van
ziekenhuisopnames en het totale aantal opnamedagen.
Achtergrond van het onderzoek
Colitis ulcerosa (CU) is een chronische recidiverende ziekte die wordt
gekenmerkt door zweervorming en ontsteking van de slijmvliezen in de darmen. De
aandoening begint in het rectum, maar kan zich proximaal uitbreiden naar een
deel van of de gehele darmen. In de vroege stadia is sprake van hemorragisch en
erythemateus weefsel, wat zich in ernstige gevallen uitbreidt tot zweervorming
in de darmen met purulent exsudaat. De zweervorming is aanhoudend en kan zich
verspreiden door de gehele darm. De darmwand kan worden geperforeerd, met ileus
en peritonitis en uitbreiding van de zweervorming buiten de darmwand tot
gevolg. Bloederige diarree met of zonder slijm en pijn onder in de buik met
perioden van remissie en exacerbatie zijn de meest voorkomende symptomen.
Hoewel CU zich op elke leeftijd kan voordoen, komt het het vaakst voor tussen
het 10de en 40ste levensjaar. Colitis ulcerosa is een levenslange aandoening
met een ernstige impact op de kwaliteit van leven. De huidige behandeling
bestaat primair uit symptoombeheersing door aanpassingen aan het
voedingspatroon, opiaten, ziekte-modificerende middelen, systemische
glucocorticoïden, immunosuppressiva en biologische geneesmiddelen. Ondanks
recente ontwikkelingen is er nog steeds een onvervulde behoefte aan een
effectieve farmacologische behandeling waarmee remissie wordt opgewekt en
behouden.
De selectiviteit van lymfocyten-homing op gespecialiseerd lymfeweefsel en het
slijmvlies in het gastro-intestinaal (GI) stelsel wordt beïnvloed door de
endotheliale expressie van mucosale-adressin-cel-adhesiemolecule (MAdCAM).
MAdCAM speelt een rol in de controle van het immuunsysteem in de darmen en
lijkt ook de buitensporige infiltratie van lymfocyten onder de omstandigheden
van een chronische GI-ontsteking mogelijk te maken.
Ontamalimab is een volledig humaan immunoglobuline G2 kappa (IgG2k)-monoklonaal
antilichaam dat bindt aan humaan MAdCAM om lymfocyten-homing aan de darmen en
GI-ontstekingen te verminderen.
Doel van het onderzoek
Primair: Het beoordelen van de werkzaamheid van ontamalimab bij het induceren
van remissie op basis van de samengestelde score van door de patiënt
gerapporteerde symptomen en een in het centrum uitgevoerde endoscopie bij
proefpersonen met matige tot ernstige colitis ulcerosa (CU).
Belangrijkste secundaire doelstellingen:
* Het beoordelen van de werkzaamheid van ontamalimab bij het bereiken van
endoscopische remissie op basis van de in het centrum uitgevoerde endoscopie.
* Het beoordelen van de werkzaamheid van ontamalimab bij het bereiken van
klinische remissie op basis van de samengestelde score van door de patiënt
gerapporteerde symptomen.
* Het beoordelen van de werkzaamheid van ontamalimab bij het induceren van een
klinische respons, op basis van de samengestelde score van door de patiënt
gerapporteerde symptomen en de in het centrum uitgevoerde endoscopie.
* Het beoordelen van de werkzaamheid van ontamalimab bij het bereiken van
herstel van het slijmvlies op basis van endoscopisch en histologisch onderzoek
op basis van het Geboes Score scoring systeem.
Andere secundaire doelstellingen:
* Het beoordelen van de veiligheid en verdraagbaarheid van ontamalimab .
* Het beoordelen van het effect van inductiebehandeling met ontamalimab op
andere klinische en endoscopische resultaten (inclusief op Mayo-gebaseerde
remissie en klinische response, gedeeltelijke Mayo inde tijd, klinische
remissie in de tijd endoschopische remisie en diepe remissie).
* Het beoordelen van het effect van ontamalimab op scores voor buikpijn,
aandrang, diarree, absolute ontlastingsfrequentie en bloedingen.
* Het beoordelen van het effect van ontamalimab op de gezondheidsgerelateerde
kwaliteit van leven (gemeten middels de Inflammatory Bowel Disease
Questionnaire [IBDQ] en de Short Form-36 Health Survey [SF-36]).
* Het beoordelen van het effect van ontamalimab op de incidentie van
ziekenhuisopnames en het totale aantal opnamedagen.
Onderzoeksopzet
Het onderzoek omvat een screeningsperiode van maximaal 6 weken en een
behandelingsperiode van 12 weken. Na de screeningsperiode worden proefpersonen
die in aanmerking komen gerandomiseerd toegewezen aan 1 van de 3 behandelingen
(25 mg ontamalimab, 75 mg ontamalimab of placebo) in een verhouding van 2:2:1.
Randomisatie wordt gestratificeerd op basis van de status van de proefpersoon
met betrekking tot een voorgaande anti-TNF-behandeling (tumornecrosefactor; wel
of geen eerdere behandeling ontvangen) en gebruik van glucocorticoïden bij
baseline (wel of geen glucocorticoïden bij baseline). Proefpersonen ontvangen
SC injecties van ontamalimab of placebo via een PFS in week 0/dag 1 (bezoek 2),
week 4 (bezoek 4) en week 8 (bezoek 5). Tijdens deze bezoeken worden
beoordelingen uitgevoerd met betrekking tot de werkzaamheid, biomarkers,
farmacokinetiek, veiligheid en gezondheid.
Door de patiënt gerapporteerde gegevens van tekenen en symptomen van CU
(waaronder ontlastingsfrequentie, frequentie en ernst van rectale bloedingen,
frequentie van diarree, aandrang en ernst van buikpijn) worden verzameld via
een elektronisch dagboek (e-dagboek) tijdens de behandelingsperiode. De
Mayo-score is een maatstaf voor de ziekteactiviteit van CU en bestaat uit de
volgende 4 subscores: ontlastingsfrequentie, rectale bloedingen, endoscopische
bevindingen en algemene beoordeling door de arts (PGA). De gedeeltelijke
Mayo-score bestaat uit de Mayo-score zonder de endoscopische subscores. De
samengestelde score is een aanbevolen maatstaf bestaande uit de Mayo-score
zonder de PGA-subscore die wordt gebruikt voor het primaire
werkzaamheidseindpunt. De Mayo-scores en samengestelde score worden gebaseerd
op de door de proefpersoon dagelijks ingevoerde gegevens in het e-dagboek.
Aan het einde van de behandelingsperiode van 12 weken krijgen proefpersonen die
in aanmerking komen de gelegenheid om deel te nemen aan een dubbelblind
onderhoudsonderzoek (SHP647-303; voor proefpersonen met een klinische respons)
of een uitbreidingsonderzoek naar de veiligheid op de lange termijn (LTS)
(SHP647-304; voor proefpersonen zonder klinische respons). Proefpersonen die
zich vroegtijdig terugtrekken uit de behandelingsperiode van 12 weken of die
niet aan het onderhoudsonderzoek (SHP647-303) of LTS-onderzoek (SHP647-304)
willen deelnemen, gaan door met een veiligheidsvervolgperiode van 16 weken.
Alleen de proefpersonen die de volledige behandeling met het experimenteel
onderzoeksgeneesmiddel in de inductie-onderzoeken hebben voltooid (SHP647-301
of SHP647-302) komen in aanmerking voor verdere deelname aan het onderhouds- of
LTS-onderzoek.
Onderzoeksproduct en/of interventie
De deelnemers krijgen iedere 4 weken een subcutane injectie; 1 groep krijgt 25 mg ontamalimab, 1 groep krijgt 75 mg ontamalimab en 1 groep krijgt placebo.
Inschatting van belasting en risico
Uit fase 2 studies blijkt dat ontamalimab in het algemeen goed wordt
getolereerd, de meeste van de uit de behandeling voortvloeiende ongewenste
voorvallen komen in vergelijkbare frequentie voor in de placebo groep en in de
behandelde groep. De meest gerapporteerde uit de behandeling voortvloeiende
ongewenste voorvallen zijn: gewrichtspoijn, hoofdpijn, buikpijn, misselijkheid,
koorts en nasofaryngitis.
Colitis ulcerosa is een chronische, terugkerende ziekte, die gekenmerkt wordt
door zweren en ontstekingen in de mucosa en submucosa van de dikke darm.
Colitis ulcerosa is een levenslange aandoening die een ernstig effect heeft op
de kwaliteit van leven. De huidige behandeling bestaat primair uit het
behandelen van symptomen. Ondanks recente vooruitgang, is er nog steeds een
behoefte aan effectieve farmacologische behandeling die remissie induceert en
onderhoud.
Gezien het chronische en terugkerende karakter van deze levenslange ziekte,
vinden we dat de uit de behandeling voortvloeiende ongewenste voorvallen en de
belasting van deelname opwegen tegen de positieve effecten op de ziekte van de
patiënt bij deelname aan deze studie.
Publiek
Shire Way 300
Lexington MA 02421
US
Wetenschappelijk
Shire Way 300
Lexington MA 02421
US
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
Proefpersonen moeten voldoen aan alle volgende inclusiecriteria om voor
deelname aan dit onderzoek in aanmerking te komen.
1. Proefpersonen en/of hun ouder of wettelijk bevoegde vertegenwoordiger
moet(en) in staat en bereid zijn volledig te voldoen aan de
onderzoeksprocedures en -restricties.
2. Proefpersonen moeten in staat zijn om schriftelijk vrijwillige toestemming
te verlenen en deze van handtekening en datum te voorzien (in persoon of via
een wettelijk bevoegde vertegenwoordiger) om aan het onderzoek te kunnen
deelnemen.
3. Proefpersonen moeten tussen * 16 en * 80 jaar oud zijn ten tijde van het
ondertekenen van het informatie- en toestemmingsformulier.
OPMERKING: Proefpersonen < 18 jaar oud moeten een gewicht hebben van * 40 kg en
een Body Mass Index (BMI) * 16,5 kg/m2.
4. Proefpersonen moeten * 3 maanden voorafgaand aan screening een
gedocumenteerde diagnose van CU hebben (radiologisch of endoscopisch met
histologie). Het volgende moet beschikbaar zijn in de brondocumentatie voor
elke proefpersoon:
* Een biopsierapport ter bevestiging van de histologische diagnose.
* Een rapport waarin de duur van de ziekte is gedocumenteerd op basis van
eerdere colonoscopie.
OPMERKING: Als deze documentatie niet beschikbaar is ten tijde van screening,
is een colonoscopie met biopsie tijdens de screeningsperiode vereist om de
diagnose te bevestigen.
5. Proefpersonen moeten bereid zijn een flexibele sigmoïdoscopie of
colonoscopie (als dit de voorkeur heeft) te ondergaan tijdens screening,
inclusief afname van een biopsiemonster, nadat aan alle andere inclusiecriteria
is voldaan.
6. Proefpersonen moeten matig tot ernstig actieve CU hebben, gedefinieerd als
een totale Mayo-score van * 6, inclusief een subscore van de in het centrum
uitgevoerde endoscopie van * 2, een subscore voor rectale bloedingen van * 1 en
een subscore voor de ontlastingsfrequentie van * 1 bij baseline (bezoek 2).
7. Bij proefpersonen moet bewijs aanwezig zijn dat de CU proximaal vanuit het
rectum doorloopt (d.w.z. niet beperkt is tot proctitis).
8. Proefpersonen moeten onvoldoende respons of een verloren respons hebben
gehad of een intolerantie had voor ten minste 1 conventionele behandeling zoals
mesalazine (5-aminosalicylzuur [5-ASA]), glucocorticoïden, immunosuppressiva
(azathioprine [AZA], 6 mercaptopurine [6 MP] of methotrexaat [MTX]) of anti-TNF.
9. Proefpersonen die een behandeling voor CU ontvangen zoals omschreven in
sectie 5.2.1 van het protocol komen in aanmerking, mits zij gedurende de
aangegeven tijdsperiode een stabiele dosis hebben gebruikt en van plan zijn te
gebruiken.
10. Proefpersonen zijn mannen of niet-zwangere vrouwen die geen borstvoeding
geven of vrouwen die niet zwanger kunnen worden. Vruchtbare mannen en vrouwen
die seksueel actief zijn, moeten instemmen met het gebruik van geschikte
anticonceptie (namelijk zeer effective methoden voor vrouwen en medische
geschikte methoden voor mannen) (zoals beschreven in sectie 4.4 van het
protocol) gedurende de duur van het onderzoek.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
Proefpersonen worden uitgesloten van deelname aan het onderzoek als zij voldoen
aan een of meer van de volgende criteria:
1. Proefpersonen met onbepaalde colitis, microscopische colitis, niet-steroïde
anti-inflammatoire geneesmiddelen-geinduceerde colitis, ischemische colitis,
infectieuze colitis of klinische/histologische bevindingen die duiden op de
ziekte van Crohn.
2. Proefpersonen met darmdysplasie of neoplasie. (Proefpersonen met een
voorgeschiedenis van adenomateuze poliepen komen in aanmerking als de poliepen
volledig zijn verwijderd.)
3. Proefpersonen met een medische voorgeschiedenis of aanwezigheid van toxisch
megacolon.
4. Proefpersonen met een darmstrictuur, medische voorgeschiedenis van
darmresectie, voorgeschiedenis van een darmoperatie binnen 6 maanden
voorafgaand aan screening, of proefpersonen voor wie waarschijnlijk een
operatie voor CU is vereist tijdens de behandelingsperiode.
5. Bij proefpersonen met een verhoogd risico op colorectale kanker moet tijdens
de screeningsperiode een colonoscopie worden uitgevoerd waarvan de resultaten
binnen 10 dagen voorafgaand aan het baselinebezoek (bezoek 2) bekend moeten
zijn, tenzij de proefpersoon binnen 1 jaar voorafgaand aan de screening een
inspectie colonoscopie heeft ondergaan en eventuele adenomateuze poliepen die
tijdens dat onderzoek zijn gevonden, zijn verwijderd. Het colonoscopische
rapport en pathologische rapport (als er biopten zijn verkregen) van de
colonoscopie die is uitgevoerd tijdens de screening of in het voorgaande jaar
en bevestigd dat er geen bewijs is van dysplasie en colon kanker, moeten in de
brondocumenten worden opgenomen.
Proefpersonen met een verhoogd risico op colorectale kanker zijn onder meer:
* Proefpersonen met uitgebreide colitis gedurende * 8 jaar of een ziekte die
zich beperkt tot de linkerzijde van de darm (d.w.z. distale tot splenische
flexuur) gedurende * 10 jaar voorafgaand aan de screening, ongeacht de leeftijd.
* Proefpersonen die ten tijde van het ondertekenen van het informatie- en
toestemmingsformulier * 50 jaar oud zijn.
6. Proefpersonen hebben een eerdere behandeling met ontamalimab (voorheen
PF-00547659; SHP647) ondergaan.
7. Proefpersonen met een vastgestelde of vermoedelijke intolerantie of
overgevoeligheid voor het onderzoeksproduct, nauw verwante samenstellingen, of
een van de genoemde bestanddelen.
8. Proefpersonen hebben een anti-TNF-behandeling ontvangen binnen 60 dagen
voorafgaand aan het baselinebezoek (bezoek 2).
9. Proefpersonen hebben biologische geneesmiddelen met immunomodulatoire
eigenschappen ontvangen (anders dan anti-TNF's) binnen 90 dagen voorafgaand aan
het baselinebezoek (bezoek 2).
10. Proefpersonen hebben niet-biologische geneesmiddelen met immunomodulatoire
eigenschappen ontvangen (anders dan hun huidige achtergrond UC behandeling)
binnen 30 dagen voorafgaand aan het baselinebezoek (bezoek 2).
11. Proefpersonen hebben een behandeling met integrine-/adhesiemoleculenremmers
(bijv. natalizumab, vedolizumab, efalizumab, etrolizumab of een andere
experimentele integrine-/adhesiemoleculeremmer) ontvangen.
12. Proefpersonen hebben parenteraal of rectaal glucocorticoïden of rectaal
5-ASA ontvangen binnen 14 dagen voorafgaand aan de endoscopische procedure bij
screening.
13. Proefpersonen hebben leukocyt aferese of selectieve leukocyt, monocyt of
granulocyt aferese of plasmaferese ontvangen binnen 30 dagen voorafgaand aan
het baselinebezoek (bezoek 2).
14. Proefpersonen hebben deelgenomen aan andere onderzoeksstudies binnen 30
dagen of 5 halfwaardetijden van het onderzoeksproduct dat in het onderzoek
wordt gebruikt (afhankelijk van wat langer is) voorafgaand aan het
baselinebezoek (bezoek 2).
15. Proefpersonen hebben een levend (verzwakt) vaccin ontvangen binnen 30 dagen
voorafgaand aan het baselinebezoek (bezoek 2).
16. Proefpersonen met actieve enterische infecties (positieve feceskweek en
gevoeligheid), een Clostridium difficile-infectie of colitis pseudomembranacea
(proefpersonen met een C. difficile-infectie ten tijde van screening kunnen na
de behandeling mogelijk een nieuwe test ondergaan), bewijs van een actieve
cytomegalovirusinfectie of Listeria monocytogenes, vastgestelde actieve
invasieve schimmelinfecties zoals histoplasmose of parasitische infecties, een
klinisch significante onderliggende aandoening waardoor de proefpersonen
gevoeliger zijn voor infecties, of een voorgeschiedenis van ernstige infectie
(waarvoor parenteraal antibiotica en/of een ziekenhuisopname was vereist)
binnen 4 weken voorafgaand aan het baselinebezoek (bezoek 2).
17. Proefpersonen met afwijkende resultaten op thoraxfoto's tijdens de
screening (bezoek 1), zoals de aanwezigheid van actieve tuberculose (TB),
algemene infecties, hartfalen of maligniteit. (Indien er maximaal 12 weken
voorafgaand aan de inschrijving aan het onderzoek [screening, bezoek 1] een
thoraxfoto is gemaakt, kan deze worden gebruikt; de documentatie van de
officiële opname moet in de brondocumentatie worden opgenomen.)
18. Proefpersonen met een vastgestelde actieve of latente infectie met
Mycobacterium tuberculosis (TB) of proefpersonen met deze geschiedenis die geen
algemeen geaccepteerde volledige behandelingskuur hebben ontvangen voorafgaand
aan randomisatie, worden uitgesloten. Alle andere proefpersonen moeten ofwel de
Mantouxtest (tuberculinehuidtest) met gezuiverd proteïnederivaat (PPD), of een
interferon-gamma release assay (IGRA) hebben ondergaan.
Proefpersonen zonder voorgeschiedenis van eerder gediagnosticeerde actieve of
latente tuberculose worden uitgesloten indien ze een positieve Mantouxtest
(tuberculinehuidtest) met PPD hebben (d.w.z. verharding * 5 mm) of een
positieve IGRA (dient te worden getest in het laboratorium van het centrum)
tijdens de screening of binnen 12 weken voorafgaand aan randomisatie. Als de
IGRA-test niet ter plaatse kan worden uitgevoerd, mag hiervoor een centraal
laboratorium worden gebruikt indien de sponsor hier toestemming voor verleent.
* Een IGRA wordt sterk aanbevolen voor proefpersonen met een eerdere Bacillus
Calmette-Guérin (BCG)-vaccinatie, maar kan voor alle proefpersonen worden
gebruikt. Indien de IGRA-test plaatselijk wordt uitgevoerd, moeten de
documentatie van het IGRA-product en het testresultaat in de brondocumentatie
worden opgenomen. Onder aanvaardbare IGRA-producten valt onder meer de
QuantiFERONn TB Gold Plus In-Tube Test.
* Als de resultaten van de IGRA niet kunnen worden bepaald, kan de test worden
herhaald. Als er een negatief resultaat wordt verkregen, kan de inschrijving
worden voortgezet. Proefpersonen zonder voorgeschiedenis van behandelde actieve
of latente tuberculose worden uitgesloten na een herhaalde positieve test.
Proefpersonen met een voorgeschiedenis van een actieve of latente
tuberculose-infectie moeten de aanwijzingen opvolgen onder 'Proefpersonen met
een eerdere diagnose van actieve of latente tuberculose worden uitgesloten,
tenzij aan beide volgende criteria wordt voldaan', verderop in deze sectie.
* Proefpersonen met herhaalde onbepaalde IGRA-resultaten zonder
voorgeschiedenis van TB kunnen worden ingeschreven na een consult met een
specialist op het gebied van long- of infectieziekten die een laag risico op
infectie voorspelt (d.w.z. proefpersoon komt in aanmerking voor behandeling met
immunosuppressiva [zoals anti-TNF] zonder aanvullende acties). Dit consult moet
worden opgenomen in de brondocumentatie.
Op een thoraxfoto die binnen 3 maanden voorafgaand aan of tijdens de screening
(bezoek 1) is genomen, mogen geen afwijkingen zichtbaar zijn die kunnen duiden
op een actieve TB-infectie, zoals bepaald door een gekwalificeerd medisch
specialist.
Proefpersonen met een eerdere diagnose van actieve of latente tuberculose
worden uitgesloten, tenzij aan beide volgende criteria wordt voldaan:
* De proefpersoon heeft eerder een adequaat behandelingsregime ontvangen voor
ofwel latente (bijv. 9 maanden isoniazide of ee
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2017-000599-27-NL |
| ClinicalTrials.gov | NCT03259334 |
| CCMO | NL62885.028.17 |