Een fase 1 onderzoek naar de EZH2-remmer Tazemetostat in kinderen met gerecidiveerd/refractair INI1-negatieve tumoren of synoviaal sarcoom

1. Leeftijd (op het moment van toestemming/instemming): *6 maanden tot *18 jaar
Alleen Cohort 4: *10 jaar tot *18 jaar
2. Performancestatus:
Indien <12 jaar oud: Lanksy-performancestatus >50%
Indien *12 jaar oud: Karnofsky-performancestatus >50%
3. Heeft een getekende geschreven geinformeerde toestemming/instemming gegeven.
4. Heeft een levensverwachting van > 3 maanden
5. Heeft gerecidiveerde of refractaire ziekte en geen standaard behandelopties
6. Komt niet in aanmerking voor of is niet geschikt voor andere behandelregimes
waarvan bekend is dat ze potentieel effectief zijn
7. Heeft gedocumenteerde, lokaal gediagnosticeerde pathologie van een
oorspronkelijk biopt,
8. Heeft alle voorgaande aan behandeling gerelateerde toxiciteiten opgelost
naar * Graad 1 per CTCAE, versie 4.03, of deze zijn klinisch stabiel en niet
klinisch significant, op het punt van deelname.
9. Voorgaande behandeling(en) moet(en) voltooid zijn, aangaande het protocol.
10. Heeft een toereikende hematologische (beenmerg en stollingsfactoren),
renale en leverfunctie, zoals gedefinieerd in het protocol
11. Specifieke eisen voor proefpersonen met betrokkenheid van het CZS bv:
stabiele gebreken binnen een bepaalde tijdsspanne, behandelde hersenmetastases
zonder bewijs van progressie.
12. Heeft een LV verkortingsfractie van >27% of een LV ejectiefractie van *50%
op basis van een echocardiogram of een MUGA-scan, en New York Heart Association
klasse *2
13. Heeft een QT-interval, gecorrigeerd met de formule van Fridericia (QTcF),
van *450 msec
14. Is in staat om te slikken en oraal toegediende medicatie binnen te houden,
en heeft geen gastro-intestinale (GI) aandoening, die niet onder controle is,
of die de absorptie kan veranderen
15. Heeft voldoende tumorweefsel beschikbaar voor centraal bevestigend
onderzoek van de immunohistochemie en/of
cytogenetica/fluorescentie-in-situhybridisatie (FISH) en/of analyse van
desoxyribonucleïnezuur
16. Is bereid en in staat om te voldoen aan alle aspecten van het protocol,
zoals beordeeld door de onderzoeker.
17/18. Voor vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden en voor
mannelijke proefpersonen met een vrouwelijke partner die zwanger kan worden:
Proefpersoon moet zich houden aan de voorbehoedsmethoden zoals beschreven in
het protocol.
Alleen voor dosis-escalatie:
Alle bovenstaande criteria en het volgende:
1. Heeft evalueerbare ziekte, gedefinieerd als laesies die in minstens één
dimensie nauwkeurig kunnen worden gemeten met radiografisch onderzoek of
lichamelijk onderzoek, of andere laesies, zoals botlaesies, leptomeningeaal
lijden, ascites, pleurale/pericardiale effusies, lymfangitis cutis/pulmonitis
of hepatosplenomegalie als gevolg van de ziekte
2. Heeft een van de volgende, histologisch bevestigde tumoren:
* Rabdoïde tumor:
* ATRT
* MRT
* RTK
* Geselecteerde tumoren met rabdoïde kenmerken
* INI1-negatieve tumor:
* Epitheloïd sarcoom
* Epitheloïde maligne tumor van perifere-zenuwschede
* Extraskeletaal myxoïd chondrosarcoom
* Myo-epitheliaal carcinoom
* Renaal medullair carcinoom
* Andere INI1-negatieve maligne tumoren (bijv. gededifferentieerd chordoom) met
goedkeuring van de sponsor
* Synoviaal sarcoom met herschikking van SS18-SSX
3. Alleen voor proefpersonen met ATRT, MRT, RTK, of tumoren met rabdoïde
kenmerken:
De volgende testuitslagen moeten beschikbaar zijn:
* Morfologie en immunofenotypisch panel consistent met rabdoïde tumor, en
* Verlies van INI1 of SMARCA4 bevestigd door middel van IHC, of
* Moleculaire bevestiging van verlies of mutatie van bi-allelisch INI1 of
SMARCA4 in de tumor, indien IHC van SMARCA4 twijfelachtig of niet beschikbaar is
4. Alleen voor proefpersonen met INI1-negatieve tumor: De volgende
testuitslagen moeten beschikbaar zijn:
* Morfologie en immunofenotypisch panel consistent met INI1-negatieve tumoren,
en
* Verlies van INI1 bevestigd door middel van IHC, of
* Moleculaire bevestiging van verlies of mutatie van bi-allelisch INI1 in de
tumor, indien IHC van INI1 twijfelachtig of niet beschikbaar is
5. Alleen voor proefpersonen met synoviaal sarcoom: De volgende testuitslagen
moeten beschikbaar zijn:
* Morfologie consistent met synoviaal sarcoom, en, * Cytogenetische, FISH-
en/of moleculaire bevestiging (bijv. sequentiebepaling van
desoxyribonucleïnezuur [DNA]) van SS18-herschikking t(X;18)(p11;q11), Alleen
voor dosis-expansie:
Om in aanmerking te komen voor inclusie in de dosis-expansie moet een
proefpersoon aan ALLE onderstaande criteria voldoen, naast de inclusiecriteria
die hierboven voor ALLE proefpersonen zijn genoemd:
1. Heeft meetbare ziekte
2. Heeft een van de volgende tumoren: Cohort 1: ATRT, Cohort 2: MRT, RTK,
geselecteerde tumoren met rabdoïde kenmerken, Cohort 3: INI1-negatieve tumoren
of synoviaal sarcoom: epitheloïd sarcoom, epitheloïde maligne tumor van
perifere-zenuwschede, extraskeletaal myxoïd chondrosarcoom, myo-epitheliaal
carcinoom, renaal medullair carcinoom, gededifferentieerd of slecht
gedifferentieerd chordoom, andere INI1-negatieve maligne tumoren, Cohort 4: een
van de tumor types zoals aangegeven voor Cohorten 1 tot en met 3 of een
synoviaal sarcoom met SS18-SSX rearrangement. , 3. Alleen voor proefpersonen
met ATRT/MRT/RTK: Heeft de volgende testuitslagen beschikbaar:
* Morfologie en immunofenotypisch panel consistent met rabdoïde tumor, en
* Verlies van INI1 of SMARCA4 bevestigd door middel van IHC, of
* Moleculaire bevestiging van verlies/mutatie van bi-allelisch INI1 of SMARCA4
in de tumor
4. Alleen voor proefpersonen in Cohort 4 met Synoviaal sarcoma met SS18-SSX
arrangement:
* Morfologie en immunofenotypish panel consistent met INI1 -negatieve tumoren
en
* Verlies van INI1 bevestigd door middel van IHC, of
* Moleculaire bevestiging van verlies/mutatie van bi-allelisch INI1 in de tumor
5. Voor proefpersonen in Cohort 4 met Synoviaal sarcoma met SS18-SSX
arrangement:
* Morfologie consistent met synoviaal sarcoma en cytogenetica of FISH
* Moleculaire bevestiging van SS18 arrangement (X;18)(p11;q11)
6. Voor proefpersonen in Cohort 4: In staat zijn om te slikken en oraal
toegediende tabletten binnen te houden.

Proefpersonen die aan EEN OF MEER van onderstaande criteria voldoen mogen NIET
in dit onderzoek worden opgenomen:
1. Is eerder blootgesteld aan tazemetostat of (een) andere remmer(s) van
enhancer of zeste homologue-2' (EZH2)
2. Wordt actief behandeld voor een andere, gelijktijdige maligniteit of de
behandeling voor een andere maligniteit is minder dan vijf jaar geleden voltooid
3. Heeft aan een ander interventioneel klinisch onderzoek deelgenomen en heeft
binnen 30 dagen of 5 halveringstijden (wat het langste is) het
onderzoeksgeneesmiddel gekregen, voorafgaand aan de geplande eerste dosis
tazemetostat
4. Heeft een grote operatie ondergaan binnen 2 weken voor de inclusie
LET WEL: Een kleine ingreep (bijv. een kleine biopsie van een extracraniële
locatie, plaatsing van een centraalveneuze katheter, revisie van shunt) is
toegestaan binnen 2 weken voor de inclusie.
5. Heeft klinisch actief hartlijden, met inbegrip van een verlengd,
gecorrigeerd QT-interval
6. Gebruikt momenteel een of meer verboden geneesmiddelen zoals beschreven in
sectie 7.3
7. Is niet bereid om grapefruitsap, bittere sinaasappels, grapefruit en alle
voedingsmiddelen die dit fruit bevatten uit het dieet weg te laten vanaf het
moment van de inclusie tijdens de hele deelname aan het onderzoek
8. Heeft een actieve infectie waarvoor systemische behandeling nodig is
9. Is immuungecompromitteerd (d.w.z. congenitale immunodeficiëntie), met
inbegrip van proefpersonen met een bekende geschiedenis van infectie met het
humaan immunodeficiëntievirus
10. Heeft een bekende geschiedenis van chronische infectie met het hepatitis
B-virus (positief voor hepatitis B-oppervlakteantigeen) of het hepatitis
C-virus (detecteerbaar HCV-RNA)
11. Heeft een symptomatische veneuze trombose binnen 14 dagen voorafgaand aan
de inclusie in het onderzoek gehad.
LET WEL: Proefpersonen met een geschiedenis van diepe veneuze trombose >3
maanden voor de inclusie in het onderzoek, die een antistollingsbehandeling met
laagmoleculaire heparine krijgen zijn geschikt voor opname in dit onderzoek.
12. Voor proefpersonen met betrokkenheid van het CZS (primaire tumor of
gemetastaseerde ziekte):
Heeft enige actieve bloedingen, of een nieuwe intratumorale bloeding van meer
dan een punctate grootte op de Screening MRI verkregen binnen 14 dagen bij het
starten van het onderzoeksmiddel, of een bekende hemorragische diathese of
behandeling met antiplaatjes- of antitrombotische middelen.
13. Heeft een bekende hypersensitiviteit voor enig bestanddeel van tazemetostat
of andere inhibitoren van EZH2, of hypersensitiviteit voor Ora-sweet of
methylparabeen.
14. Heeft een onbeheerde doorlopende ziekte inclusief, maar niet beperkt tot,
onbeheerde infectie, of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de nakoming
van de studie-eisen zou beperken.
15. Voor vrouwelijke proefpersonen in de vruchtbare leeftijd: Is zwanger of
geeft borstvoeding.
16. Voor mannelijke proefpersonen: Is niet bereid zich te houden aan de
voorbehoeds criteria vanaf de tijd van deelname in de studie tot minstens 3
maanden na de laatste dosis tazemetostat.