Fase I, open-label, 2-perioden onderzoek met één sequentie om de massabalans en absorptie, dispositie, metabolisme en excretie van [14C] enpatoran en de absolute biologische beschikbaarheid van enpatoran bij gezonde mannelijke deelnemers te evalueren

Enpatoran is een middel dat wordt onderzocht voor de mogelijke behandeling van
de auto-immuunziekten systemische lupus erythematosus (SLE) en cutane lupus
erythematosus (CLE) en voor de mogelijke behandeling van matige tot ernstige
COVID-19 longontsteking.

SLE en CLE zijn auto-immuunziekten waarbij het immuunsysteem zich tegen zijn
eigen cellen keert. Cellen zijn de bouwstenen van ons lichaam. Het
immuunsysteem zou het lichaam moeten beschermen tegen ziekteverwekkers, zoals
bacteriën en virussen. Dit gebeurt met antilichamen. Antilichamen ruimen de
ziekteverwekkers op, maar bij SLE en CLE keren de antilichamen zich tegen de
eigen cellen. Dit kan overal in het lichaam ontstekingen veroorzaken. Kenmerken
van een ontsteking zijn een verhoogde bloedtoevoer naar de plaats van de
ontsteking en het activeren van afweermechanismes met roodheid, zwelling,
warmte en pijn als gevolg, vaak ook leidend tot blijvende schade aan het
betrokken orgaan of weefsel. Dit komt vaak voor in de huid, gewrichten, nieren,
longen en hersenen. Als alleen de huid is aangedaan wordt het CLE genoemd. Als
diverse organen zijn aangedaan wordt het SLE genoemd.

Het coronavirus (officieel SARS-CoV-2) veroorzaakt COVID 19 wat kan resulteren
in longontsteking.

Enpatoran blokkeert 2 specifieke eiwitten (toll-like receptors 7 en 8; afgekort
tot TLR 7 en TLR 8) die een belangrijke rol spelen bij SLE, CLE en COVID-19
longontsteking. Het blokkeren van TLR 7 en TLR 8 kan de reactie van het
immuunsysteem verminderen.

Het onderzoek bestaat uit 2 perioden, Periode 1 en Periode 2. Men zal deelnemen
aan beide delen.

Periode 1:
Het doel van Periode 1 is te onderzoeken hoe snel en in hoeverre enpatoran in
het lichaam wordt opgenomen, getransporteerd en uitgescheiden (dit wordt
farmacokinetiek genoemd) wanneer het als een drankje wordt gegeven. Enpatoran
zal worden gemerkt met een kleine hoeveelheid koolstof-14 (14C) en is dus
radioactief. Zodoende is het mogelijk om enpatoran te volgen in bloed, urine en
ontlasting.

Periode 2:
Het doel van Periode 2 is de farmacokinetiek van enpatoran te onderzoeken
wanneer het als tabletten via de mond en als een intraveneuze (direct in een
bloedvat) injectie wordt gegeven. Enpatoran toegediend als een intraveneuze
injectie zal gemerkt worden met een kleine hoeveelheid koolstof-14 (14C) en is
dus radioactief. Op deze manier kan de farmacokinetiek van enpatoran gegeven
als tabletten via de mond worden onderscheiden van de farmacokinetiek van
enpatoran gegeven als een intraveneuze injectie.

In beide perioden van dit onderzoek zal ook worden onderzocht hoe goed
enpatoran wordt verdragen als het aan gezonde mannelijke vrijwilligers wordt
toegediend.

Enpatoran is al eerder aan mensen toegediend. Ook is het uitgebreid in het
laboratorium en op dieren getest.

Men verblijft 2 perioden in het onderzoekscentrum.

Periode 1:
In Periode 1 zal men gedurende minimaal 9 tot maximaal 15 dagen (8 tot 14
nachten) in het onderzoekscentrum verblijven. Voorafgaand aan binnenkomst in
het onderzoekscentrum moet men thuis ontlasting verzamelen en deze bij
binnenkomst in het onderzoekscentrum afleveren.

Het aantal dagen dat men na Dag 8 in het onderzoekscentrum moet verblijven is
afhankelijk van de hoeveelheid radioactiviteit die op Dag 8 nog in urine en
ontlasting aanwezig is. De hoeveelheid radioactiviteit in urine en ontlasting
wordt vanaf Dag 1 dagelijks gemeten. Als de hoeveelheid radioactiviteit in
urine en ontlasting op Dag 8 onder de vastgestelde limieten ligt, mag men het
onderzoekscentrum op die dag verlaten. Als de hoeveelheid radioactiviteit in
urine en ontlasting op Dag 8 boven die vastgestelde limieten ligt, blijft men
in het onderzoekscentrum. Vanaf dan wordt er per dag bekeken of men het
onderzoekscentrum (in de middag) mag verlaten zodra de hoeveelheid
radioactiviteit in urine en ontlasting onder de vastgestelde limieten ligt. Als
op Dag 14 de hoeveelheid radioactiviteit in urine en ontlasting nog steeds
boven de vastgestelde limieten ligt, dient men van Dag 19 tot Dag 20 naar het
onderzoekscentrum terugkeren voor een 24-uurs bezoek om urine en ontlasting te
verzamelen. Voorafgaand aan dit 24-uurs bezoek moet men thuis ontlasting
verzamelen en deze bij binnenkomst in het onderzoekscentrum afleveren.

Nadat men de vastgestelde limieten voor radioactiviteit in urine en ontlasting
heeft bereikt (bij vertrek uit het onderzoekscentrum of na het 24-uurs bezoek),
is er een uitwasperiode van maximaal 7 dagen om te kijken of men ook de
vastgestelde limieten voor radioactiviteit het bloed heeft bereikt. Als men
tijdens het 24-uursbezoek nog niet de vastgestelde limieten voor
radioactiviteit in urine en ontlasting had bereikt of als men na de
uitwasperiode van maximaal 7 dagen nog niet de vastgestelde limieten voor
radioactiviteit in bloed heeft bereikt, dan kan men niet deelnemen aan Periode
2.

Periode 2:
In Periode 2 zal men gedurende 5 dagen (4 nachten) in het onderzoekscentrum
verblijven. Dag 1 is de dag waarop het onderzoeksmiddel wordt toegediend.
Voorafgaand aan binnenkomst in het onderzoekscentrum moet men thuis ontlasting
verzamelen en deze bij binnenkomst in het onderzoekscentrum afleveren. Men
verlaat het onderzoekscentrum op Dag 4 van het onderzoek.

Hoe wordt het onderzoeksmiddel gegeven?

Periode 1:
14C-Enpatoran zal als een drankje van 100 milliliter (mL) worden toegediend. Na
de toediening van het onderzoeksmiddel zal het flesje waarin het drankje zat
twee keer worden nagespoeld met 50 mL water, dat men ook moet opdrinken. Daarna
moet men nog eens 40 mL water opdrinken. De totale hoeveelheid die opgedronken
dient te worden tijdens de toediening (het drankje, het spoelwater en het extra
water) zal 240 mL (ongeveer 1 glas) zijn.

Gedurende de eerste 4 uur na de toediening van het drankje mag men niet liggen
(behalve wanneer aangegeven door een van de onderzoekers), omdat dit de opname
van het onderzoeksmiddel kan beïnvloeden.

Na inname van het onderzoeksmiddel zal een van de onderzoekers handen en mond
inspecteren. Dit is om te controleren of men het onderzoeksmiddel heeft
ingenomen.

Periode 2:
Enpatoran zal worden toegediend als tabletten die via de mond zullen worden
ingenomen met 240 mL water (ongeveer 1 glas). Ongeveer 90 minuten na de
toediening van enpatoran als tabletten zal 14C-enpatoran worden toegediend als
een intraveneuze injectie. Een volume van ongeveer 0,5 mL zal worden
geïnjecteerd.

Gedurende de eerste 4 uur na de toediening van de tabletten mag men niet liggen
(behalve wanneer aangegeven door een van de onderzoekers), omdat dit de opname
van het onderzoeksmiddel kan beïnvloeden.

Na inname van de tabletten zal een van de onderzoekers handen en mond
inspecteren. Dit is om te controleren of men het onderzoeksmiddel heeft
ingenomen.

Periode 1: Dag 1: eenmaal 100 milligram (mg) 14C-enpatoran (inclusief 30 kilobecquerel 14C-enpatoran) in de vorm van een drankje (kilobecquerel is een eenheid van de hoeveelheid radioactiviteit) Periode 2: Dag 1: eenmaal 100 mg enpatoran als 4 tabletten van 25 mg elk + 30 kilobecquerel 14C-enpatoran toegediend als een intraveneuze injectie (kilobecquerel is een eenheid van de hoeveelheid radioactiviteit)

Bloedafname
Bloedafnames kunnen pijn doen of een bloeduitstorting geven. Het gebruik van
een verblijfscanule (een slangetje in een ader in de arm) kan soms leiden tot
ontsteking, zwelling, verharding van de ader, of bloedstolling en bloeding
(blauwe plekken) rondom de prikplaats. Bij sommige personen kan een bloedafname
soms bleekheid, misselijkheid, zweten, lage hartslag, of bloeddrukdaling met
duizeligheid of flauwvallen veroorzaken.

Alles bij elkaar nemen we van de keuring tot de nacontrole ongeveer 524 mL
bloed af. Deze hoeveelheid geeft bij volwassenen geen problemen. Ter
vergelijking: bij de bloedbank wordt 500 mL bloed per keer in een keer
afgenomen. Als de onderzoeker dit nodig vindt om de veiligheid van de deelnemer
te kunnen waarborgen, kunnen extra monsters worden genomen voor eventueel
aanvullende testen. Als dit gebeurt dan kan de totale hoeveelheid afgenomen
bloed meer zijn dan de hierboven aangegeven hoeveelheid.

Hartfilmpje
Voor het maken van een hartfilmpje worden elektroden (kleine, plastic
pleisters) op armen, borst en benen geplaatst. Langdurige toepassing van deze
elektroden kan huidirritatie (huiduitslag en jeuk) veroorzaken.

Vasten
Als men langdurig moet vasten tijdens het onderzoek, kan dit leiden tot
klachten zoals duizeligheid, hoofdpijn, maagklachten of flauwvallen.

Coronavirus test
Monsters voor de coronavirus test zullen met wattenstaafjes achter in de neus
en keel worden afgenomen. Het afnemen van de monsters duurt slechts enkele
seconden, maar kan ongemak veroorzaken en een onaangenaam gevoel geven. Het
afnemen van een monster achter in de keel kan er toe leiden dat men moet
kokhalzen. Wanneer het monster achter in de neus wordt afgenomen kan men een
prikkelend gevoel ervaren en kunnen de ogen gaan tranen.