[18F]-fluordihydrotestosterone positron emissie tomografie (PET) en [18F]-prostaat specifiek
membraan antigeen bij patiënten met gemetastaseerd castratie-resistent prostaatkanker

De essentiele route voor tumorgroei bij het normale verloop van prostaat kanker
gaat via activatie van de androgeen receptor (AR) die vaak bij castratie
resistente prostaat kanker nog aanwezig is en signalen afgeeft. De onderkenning
dat de de AR signalen blijft afgeven bij patienten met castratie resistente
prostaat kanker is een van de meest baanbrekende ontdekkingen bij prostaat
kanker vandaag de dag. De centrale rol van de AR bij tumor progressie van
gemetastaseerde castratie resistente prostaat kanker (mCRPC) heeft geleid tot
de ontwikkeling van nieuwe therapien gericht op de AR, zoals andriogeen
biosynthese inhibitoren en antiadrogenen die levensverlenging geven, pijn
verminderen en de kwaliteit van leven verbeteren. Vandaar ontstond ook de
vraag naar mogelijkheden om farmacodynamische veranderingen door de behandeling
te kunnen evalueren, de ontwikkeling van indicatoren voor het aanslaan van de
behandeling en voorspellers van overleving.

Mogelijke manieren waarop de AR signalen blijft afgeven zijn onder andere
vanwege overexpressie van de AR, mutatie in de AR of ligand-onafhankelijke
activatie. [18F]fluorodihydrotestosterone (FDHT) is een PET radiotracer die
direct de AR afbeeldt. Eerdere studies hebben de veiligheid, accuretesse voor
het opsporen van prostaat tumoren, farmacokinetische eigenschappen en de
bruikbaarheid bij medicijn ontwikkeling aangetoond. Voordat verdere
inspanningen worden verricht om deze imaging biomaker klinisch verder te
kwalificeren moeten er eerst validatie studies verricht worden naar de
reproduceerbaarheid van die biomaker tussen verschillende centra's en patienten
en naar de correlatie met AR expressie. Onze hypothese is dat de variabiliteit
van de biomaker, als die aanwezig is, het gevolg is van een of meer van de
volgende variabelen: Intrinsieke eigenschappen van de tracer, overexpressie van
de AR, endogene tumor androgeen spiegels of tumor perfusie.

Deze imaging biomarker zou kunnen dienen om het farmacodynamische effect van
medicatie te evalueren, als indicatie voor prognose en als indicatie voor
reactie op de behandeling. Dit onderzoeksvoorstel is het vervolg op een
voorgaand onderzoek naar de ontwikkeling van een imaging biomarker voor
prostaat kanker. Het bouwt voort op die inspanningen en komt te gemoet aan de
eisen voor de ontwikkeling van biomarkers. Als dit onderzoek succesvol is dan
hebben we de eerste imaging biomarker voor prostaat kanker gevalideerd die
direct de groeimotor van de tumor weergeeft.

Substudie:
[18F]Fluorodihydrotestosterone ([18F]FDHT) is een relatief nieuwe oncologische
PET tracer die bedoeld is om de androgeen-receptor (AR)
aktiviteit te meten. Verschillende radiotracers zijn ontwikkeld om de AR te
visualiseren, waarvan uiteindelijk
16-beta-[18F]-fluoro-5-alphadihydrotestosteron geselecteerd is voor klinische
evaluatie. Dihydrotestosterone is de voornaamste vorm van testosteron in de
prostaat.
Biodistributie studies in ratten en apen hebben aangetoond dat de ratio van de
prostaat-bloed activiteits concentraties 7:1 is en dat er binding is aan de AR.
Een niet-invasieve methode om AR niet-invasief betrouwbaar in vivo te meten in
een whole body setting bij gemetastaseerde prostaatkanker is van belang voor
het voorspellen en vaststellen van het effect van medicatie die direct op de AR
aangrijpen of via de AR werken.

Accurate kwantificatie van het [18F]FDHT signaal is essentieel voor de
interpertatie van de beelden. Voor de kwantificatie van PET tracers is niet-
lineare regressie analyse de gouden standaard. Echter de complexiteit ervan
maakt deze methode niet bruikbaar voor dagelijks gebruik in de kliniek.
Bovendien is ze niet compatibel met whole-body acquisities die nodig zijn om
evt interlesionale heterogeniteit bij patienten met gemetastaseerde ziekte vast
te stellen. Vereenvoudigde maten die wel compatibel zijn met whole-body
acquisities zijn kunnen en moeten gevalideerd worden tegenover de gouden
standaard. Perfusie gerelateerde parameters zijn vaak belangrijk bij
farmacokinetische modeling. Tot dusver hebben wij [15O]H2O PET scans gebruikt
om deze variabelen te meten. Echter, deze techniek vereist een on-site
cyclotron, hetgeen in de meeste ziekenhuizen niet aanwezig is. DCE-MRI is een
mogelijk alternatief. Echter, deze techniek moet eerst gevalideerd worden door
een directe vergelijking met [15O]H2O PET. Indien gevalideerd, dan kan DCE -MRI
een beter multiparametrisch kwantitatief beeld geven van de ziekte omdat
hiermee ook informatie over de permeabiliteit wordt verkregen dan met 15O-water
PET, en met een hogere spatiele resolutie. In dat geval levert PET-MRI een
methode waarmee met 1 scansessie een compleet beeld van de informatie die nodig
is om behandeling te kiezen en te sturen.
Samengevat leidt een goed begrip van de farmacokinetiek van [18F]FDHT tot
optimalisatie van het potentieel van [18F]FDHT PET. Integratie van DCE-MRI en
PET parameters maken een klinisch uitvoerbare methode met PET-MRI mogelijk. Dit
is essentieel voor de verbetering van de kwaliteit van het onderzoek naar
beeldvorming binnen gepersonaliseerde behandeling van patienten met
gemetastaseerd castratie-resistent prostaat kanker

De doelen voor deze trial zijn:
1. Het beschrijven van de betrouwbaarheid van FDHT PET in patienten met
gemetastaseerde, castratie resistente prostaat kanker (mCRPC).
(a) Aantonen van de kinetiek van verplaatsing van de tracer van de androgeen
receptor bij patienten behandeld met ezalutamide.
(b) Het demonstreren van de spontane variabiliteit van de imaging
karakteristieken.
(c) Het voortijdig exploreren van de vroege effecten van behandeling met
abiraterone of andere androgeen biosynthese inhibitoren op de opname van FDHT,
PSMA en MRI.
(d) Het exploreren van de voorspellende waarde van baseline FDHT en PSMA opname
voorafgaand aan androgeen-receptor gerichte therapie.
2. Het beschrijven van de relatie tussen FDHT opname en PSMA opname en tumor
diffusie zoals beoordeeld met behulp van MRI
3. Het definieren van de relatie tussen FDHT opname, AR expressie, serum
androgeen spiegel, CTC herhaling, ARV7 aanwezigheid, ARV7 nucleus localisatie
en androgeen spiegel in het biopt.

Het betreft een prospectieve observationele multi-center studie waarin 105
patienten met gemetastaseerde castratie resistente prostaat kanker worden
geincludeerd. Reproduceerbaarheid en variabiliteit van FDHT-PET zal worden
onderzocht middels een test-retest onderzoek waarbij tussen de twee scans geen
behandeling heeft plaatsgevonden. De PET scans zullen in eerste instantie
plaatsvinden op dag 1 en dag 2. Echter wanneer er sprake blijkt van
instabiliteit van de FDHT-PET (Relatieve verschil groter dan 0,15 in 5 of meer
patienten) zullen de scans plaatsvinden op dag 1 en dag 8 of waneer dit ook
onvoldoende is op dag 1 en dag 22. Mocht het relatieve verschil kleiner of
gelijk zijn aan 0,15 (stabiel) dan wordt dit cohort uitgebreid met 50
patienten. Alle patienten zullen ook een DW-MRI ondergaan om de correlatie
tussen FDHT en tumor diffusie te bepalen.

De 50 patienten waarmee het stabiele cohort zal worden uitgebreid zullen één
FDHT-PET, DW-MRI en/of PSMA PET ondergaan voor start van behandeling met
androgeen-receptor gerichte therapie, één PSMA-PET of DW-MRI 4 weken na start
van therapie en één DW-MRI en/of PSMA PET bij progressie. Dit om de effecten
van behandeling te voorspellen met FDHT en vast te stellen met PSMA of MRI. Er
wordt bloed afgenomen om de relatie tussen FDHT opname en plasma androgeen
spiegels te definieren. Optioneel worden eveneens FDHT geleide biopten gedaan
om de FDHT-PET en serum androgeen spiegels met AR expressie, CTC herhaling,
ARV7 aanwezigheid, ARV7 nucleus localisatie en androgeen spiegels in het biopt
te correleren.

Substudie:
Dit is een prospectieve observationele mono-center studie waarin 10 patienten
met gemetastaseerde castratie resistente prostaat kanker
worden geincludeerd vanuit de hoofdstudie. Dihydrotestosteron opname
([18F]FDHT), perfusie ([15O]-H2O) en DCE-MRI parameters zullen
kwantitatief gemeten worden. Zowel de nauwkeurigheid van bloed en plasma
activiteits concentraties, de plasma metaboliet metingen vanuit arteriele en
veneuze samples als ook de betrouwbaarheid van het gebruik van image derived
input functions voor de kwantificatie van de farmacokinetiek [18F]-FDHT zullen
worden onderzocht. Dynamische PET en MRI scans zullen worden uitgevoerd met
behulp van 2 PET tracers ([15O]-H2O en [18F]-FDHT) en een standaard in de
kliniek gebruikte MRI contrastvloeistof.

De totale stralingsbelasting die patienten zullen ontvangen ligt tussen de 20
en 31 mSv. Hoewel deze dosis relatief hoog is denken we dat het acceptabel is
voor deze specifieke patienten populatie gezien hun beperkte overleving en
vanwege de grote wetenschappelijke impact van de het onderzoek. Het plaatsen
van een infuus zal worden uitgevoerd door ervaren medewerkers van de afdeling
Radiologie en Nucleaire Geneeskunde. Desondanks bestaat de mogelijkheid dat er
een hematoom ontstaat als gevolg van het prikken. Het biopt uit een metastase
wordt onder lokale verdoving CT-geleid uitgevoerd door een ervaren
interventie-radioloog.

Sub-studie:
De extra stralingsbelasting die patienten zullen ontvangen is ongeveer 0.5 mSv
en zal daarom in totaal 14.5 mSv and 23.5 mSv zijn. De extra scan zal alleen
worden uitgevoerd bij patienten die geen PSMA scan zullen ondergaan. Het
plaatsen van een infuus en een arteriele lijn zal worden
uitgevoerd door resp ervaren medewerkers van de afdeling radiologie en
nucleaire geneeskunde, en ervaren artsen getraind door de afdeling
Anesthesiologie. Desondanks bestaat de mogelijkheid dat er een hematoom
ontstaat als gevolg van het prikken.