Hoge dosis alkylerende chemotherapie in oligo metastatisch borstkanker met homologe recombinatie deficientie

Bij patiënten met afstandmetastasen van hun mammacarcinoom is de kans op
langdurig ziektevrije overleving klein. De groep patiënten die dit
wel realiseren heeft doorgaans een beperkte hoeveelheid aan metastasen, ook wel
oligometastatische ziekte genoemd.
Deze term wordt gebruikt in situaties waarin sprake is van metastasen die door
lokale behandeling in opzet curatief kan worden behandeld.
Patiënten met oligometastatische ziekte die een gecombineerde behandeling
krijgen van lokale en systemische therapie blijken een beter kans op lange
termijn progressie vrije overleving en zelf genezing te hebben. Er kan echter
sprake zijn van een bias in deze bevindingen door
selectie van een relatief gezonde groep patiënten.
Hoge dosis alkylerende chemotherapie is eerder gebruikt in de behandeling van
oligometastatisch mammacarcinoom. De laatste jaren zijn veel nieuwe gegevens
betreffende het werkingsmechanisme van deze alkylerende stoffen bekend
geworden. Tumorcellen met een defect in het
homologe recombinatie mechanisme, zoals in de tumorcellen van BRCA1/2
mutatiedraagsters, zijn met name gevoelig voor alkylerende
middelen. Recente ontdekkingen geven aanwijzingen dat een aCGH profiel, MLPA
test en BRCA1 promotor methylering kunnen worden gebruikt om tumoren te
identificeren die uiterst gevoelig zijn voor alkylerende chemotherapie.

Deze studie onderzoekt het effect van hoge dosis alkyerende chemotherapie
vergeleken met standaard dosering chemotherapie als onderdeel van een
multimodaliteitsbehandeling bij patienten met oligometastatisch HRD positief
mammacarcinoom .

Dit is een fase III onderzoek waarbij het effect wordt vergeleken van hoge
dosis alkyerende chemotherapie vergeleken met standaard dosering chemotherapie
als onderdeel van een multimodaliteitsbehandeling bij patienten met
oligometastatisch HRD positief mammacarcinoom .

Na screeningsonderzoek en het bepalen van de HRD op de al afgenomen van de
tumorbiopten worden patienten eerst behandeld met drie kuren
inductiechemotherapie.
Welk schema wordt gebruikt is afhankelijk van de eerdere voorbehandeling en
staat omschreven in het protocol.
Na drie kuren volgt evaluatie en is de HRD bepaling bekend.
Patienten met minimaal stabiele ziekte van alle tumorlokalisaties of waarbij
geen evalueerbare tumorlokalisaties aanwezig zijn, met een tumor de HRD
positief is worden gerandomiseerd tussen nog eens drie kuren van hetzelfde
schema en een kuur hoge dosis cyclofosfamide met G-CSF waarna stamceloogst,
gevolgd door 2 kuren intensieve alkylerende chemotherapie met
stamceltransplantatie.

Na diagnose, informed consent voor het bepalen van de HRD status en onderzoeken voor start van de behandeling, krijgen alle patienten drie kuren inductie chemotherapie. Welke chemotherapie patienten krijgen is afhankelijk van de voorbehandeling. De volgende schema's kunnen worden gebruikt: - docetaxel-doxorubicine-cyclophosphamide - adriamycine-cyclophosphamide - carboplatin-paclitaxel - capecitabine-docetaxel - carboplatin-gemcitabine - capecitabine- docetaxel - carboplatin-gemcitabine - capecitabine- vinorelbine - capecitabine-carboplatin De hoofdonderzoeker mag het optimale chemotherapie schema aanpassen voor de individuele patient. Na drie kuren volgt een evaluatie: Bij minimaal stabiele ziekte van alle evalueerbare lesies of als er geen evalueerbare lesies aanwezig zijn, worden patienten wiens tumor HRD positief is gerandomiseerd nog drie kuren van dezelfde conventionele chemotherapie of vier kuren carboplatin met paclitaxel bij patienten die ddAC als inductie kuren hebben gehad. of: een vierde kuur chemotherapie met cyclofosfamide, G-CSF en stamceloogst gevolgd door twee kuren alkylerende behandeling (miniCTC, carboplatin 800 mg/m2, thiotepa 240 mg/m2, en cyclophosphamide 3000 mg/m2) met stamcelreinfusie. Patienten die bij evaluatie bij minimaal stabiele ziekte van alle evalueerbare lesies hebben of als er geen evalueerbare lesies aanwezig zijn, wiens tumor HRD negatief is, worden behandeld met nog drie dezelfde conventionele chemotherapie kuren Bij patienten met progressieve ziekte wordt de verdere behandeling bepaald door het multidisciplinaire team.

Patienten die de intensieve chemotherapie arm loten krijgen 2 kuren
chemotherapie (CTC) die duidelijk toxischer zijn dan de chemotherapie in
de andere arm. Er bestaat een kleine kans op overlijden, maar deze is
waarschijnlijk aanzienlijk lager dan 1%.
Patienten in de intensieve arm krijgen ook een liescatheter voor de
stamceloogst en een CVC voor de toediening van de hoge dosis chemotherapie. Ook
zullen zij voor de stamceloogst en de hoge dosis chemotherapie vaker in het
ziekenhuis zijn
dan patienten in de conventionele arm.
Alle patienten in de studie ondergaan voor start tumor biopten van de
uitzaaiing als onderdeel van de standaard zorg. Op dit biopt wordt de HRD
bepaling gedaan.
Recente ontdekkingen geven aanwijzingen dat een subgroep van patienten kan
worden geidentificeerd die gevoelig zijn voor alkylerende
chemotherapie. Het is daarom redelijk om aan te nemen dat de patienten in de
CTC arm een verhoogde ziekte-vrije overleving hebben.