De primaire doelstelling van het onderzoek is de werkzaamheid van brigatinib vergelijken met die van crizotinib bij ALK+ lokaal geavanceerde of metastatische NSCLC-patiënten die naïef zijn met betrekking tot ALK-remmers, zoals aangetoond op basis…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Overige aandoening
Synoniemen aandoening
Aandoening
longaandoeningen
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
PFS, zoals beoordeeld door de BIRC, aan de hand van RECIST v1.1 (Eisenhauer et
al, 2009)
Secundaire uitkomstmaten
1. Bevestigde objectieve respons, zoals door de BIRC beoordeeld aan de hand van
RECIST v1.1
2. Bevestigde endocraniale ORR, zoals beoordeeld door de BIRC
3. Endocraniale PFS, zoals beoordeeld door de BIRC
4. Algemene overleving (OS)
5. Duur van de respons, zoals beoordeeld door de BIRC
6. Tijd tot respons, zoals beoordeeld door de BIRC
7. Percentage ziektecontrole (DCR), zoals beoordeeld door de BIRC
8. Veiligheid en verdraagbaarheid
9. Verandering van de baseline scores in de globale gezondheid status/kwaliteit
van leven (QOL), beoordeeld aan de hand van EORTC QLQ-C30 (v3.0) en tijd tot
verslechtering van kortademigheid beoordeeld aan de hand van EORTC QLQ-LC13
(v3.0)
Achtergrond van het onderzoek
Activerende genherschikkingen in anaplastische lymfoomkinase (ALK) zijn
geïdentificeerd als aansturende mutaties bij ongeveer 2*7% van de patiënten met
niet-kleincellige longkanker (NSCLC) (Kwak et al, 2010; Wong et al, 2009). Van
crizotinib (XALKORI® USPI, Pfizer, Inc.) is klinische werkzaamheid aangetoond
bij ALK+ NSCLC. Resultaten van een fase 1-onderzoek en een fase 2-onderzoek met
één groep naar crizotinib hebben objectieve responspercentages (ORR's)
aangetoond van respectievelijk 61% en 50% (XALKORI® USPI, Pfizer, Inc.). Deze
twee onderzoeken dienden in 2011 als basis voor de versnelde goedkeuring van
crizotinib voor de behandeling van ALK+ geavanceerde NSCLC in de Verenigde
Staten (VS) en in 2012 voor de voorwaardelijke verkoopvergunning in de Europese
Unie (EU). De werkzaamheid van crizotinib bij ALK+ NSCLC-patiënten is ook
onderzocht in een gerandomiseerd, actief gecontroleerd onderzoek in
vergelijking met chemotherapie (pemetrexed of docetaxel) (XALKORI® USPI,
Pfizer, Inc.). Een statistisch significante verbetering in progressievrije
overleving (PFS) werd waargenomen bij patiënten die behandeld werden met
crizotinib vergeleken met patiënten die behandeld werden met chemotherapie
(hazardratio 0,49; 95%-BI: 0,37 tot 0,64; p<0,001). Met crizotinib werd een
mediane PFS van 7,7 maanden waargenomen versus 3,0 maanden met chemotherapie.
In 2013 heeft de FDA (Amerikaanse Food and Drug Administration) op basis van
dit onderzoek reguliere goedkeuring gegeven. In een afzonderlijk,
gerandomiseerd, actief gecontroleerd onderzoek naar crizotinib versus
pemetrexed-platinumbevattende doubletchemotherapie bij patiënten met
geavanceerde, niet eerder behandelde, niet-squameuze ALK+ NSCLC, was de mediane
PFS 10,9 maanden in de crizotinib-groep en 7,0 maanden in de chemotherapiegroep
(hazardratio voor progressie of overlijden met crizotinib: 0,45; 95%-BI: 0,35
tot 0,60; p<0,001) (Solomon et al, 2014). Momenteel heeft de FDA twee tests
goedgekeurd voor de detectie van ALK+ NSCLC: de Vysis® ALK Break-Apart
probe-kit voor fluorescentie-in-situhybridisatie (FISH) (Abbott Molecular,
Inc.) en de ALK (D5F3) CDx Assay (Ventana Medical Systems, Inc.), een
immunohistochemisch (IHC) assay.
Hoewel crizotinib een doeltreffende behandeling voor ALK+ NSCLC is, vertoonde
bijna de helft (respectievelijk 39% en 52%) van de ALK+ NSCLC-patiënten in de
twee onderzoeken waarop de versnelde goedkeuring was gebaseerd, geen respons.
Voor de patiënten die wel een respons vertoonden, was het gunstige effect
relatief kort, met een mediane responsduur van 11 maanden (XALKORI® USPI,
Pfizer, Inc.). Bij veel patiënten manifesteert het verlies van respons op
crizotinib zich als systemische progressie, maar bij sommige patiënten
manifesteert de ziekteprogressie zich alleen in de hersenen, mogelijk als
gevolg van de geringe penetratie van crizotinib in het centrale zenuwstelsel
(CZS) (Camidge et al, 2012; Costa et al, 2011).
De onderliggende reden van het ontbreken van een respons op crizotinib
(primaire resistentie) is moeilijk te identificeren, maar een suboptimale
sterkte van het middel tegen het beoogde oncogeen, kan van invloed zijn. De
onderliggende mechanismen voor verlies van respons (secundaire of verworven
resistentie) op crizotinib worden duidelijker (Camidge et al, 2012). Gegevens
die momenteel beschikbaar worden, wijzen erop dat de opkomst van puntmutaties
in het kinasedomein van ALK een belangrijk mechanisme van verworven resistentie
is (Katayama et al, 2012). Mutaties die resistentie verschaffen aan crizotinib
(zoals de gatekeeper-mutant L1196M, evenals de mutaties L1152R, G1269A, S1206Y,
F1174L, D1203N, C1156Y, T1151Tins en G1202R) kunnen werkzaam zijn door de
bindingsaffiniteit van crizotinib aan ALK te verminderen (Bang, 2012).
Bij sommige patiënten kan het verlies van respons ook een farmacologische basis
hebben met onvoldoende blootstelling aan het geneesmiddel door
dosisaanpassingen of veranderingen in het geneesmiddelmetabolisme of -transport
na verloop van tijd. In al deze scenario's is een rationele benadering van
overwinning van de resistentie, het gebruik van een krachtiger ALK-remmer met
een ruimere therapeutische index die het ontstaan van resistentiemutaties in
ALK onderdrukt en die ook een diepe en langere gerichte remming kan bereiken,
zowel systemisch als in het CZS (voor patiënten met hersenmetastasen).
Brigatinib is een nieuwe, synthetische, oraal actieve ALK-tyrosinekinaseremmer
(TKI) die is ontdekt en ontwikkeld door ARIAD Pharmaceuticals, Inc. Van
brigatinib is in vitro een krachtige inhiberende activiteit waargenomen tegen
geactiveerde ALK (ongeveer 10 maal krachtiger dan crizotinib) en
pan-inhiberende activiteit tegen alle 17 ALK-resistente mutanten die tot op
heden zijn geïdentificeerd, inclusief de L1196M-gatekeeper-mutatie en de
G1202R-mutatie.
Doel van het onderzoek
De primaire doelstelling van het onderzoek is de werkzaamheid van brigatinib
vergelijken met die van crizotinib bij ALK+ lokaal geavanceerde of
metastatische NSCLC-patiënten die naïef zijn met betrekking tot ALK-remmers,
zoals aangetoond op basis van de progressievrije overleving (PFS).
De secundaire doelstellingen van dit onderzoek zijn:
1. Vergelijking van de werkzaamheid van brigatinib met die van crizotinib,
zoals aangetoond door een bevestigd ORR, tijd tot/duur van de respons, DCR
(percentage ziektecontrole) en algemene overleving (OS).
2. Vergelijking van de werkzaamheid van brigatinib in het CZS met die van
crizotinib, zoals blijkt uit de endocraniale respons en endocraniale PFS bij
patiënten die bij baseline endocraniale CZS-metastasen hadden.
3. Evaluatie van de veiligheid en verdraagbaarheid van brigatinib ten opzichte
van crizotinib.
4. Bepaling van de farmacokinetische (PK) parameters van brigatinib met behulp
van een PK-populatiemodel.
5. Evaluatie van de door de patiënt gerapporteerde symptomen en
gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven (HRQoL) aan de hand van de
QLQ-C30-vragenlijst (European Organisation for Research and Treatment of Cancer
(EORTC) Quality of Life Questionnaire) (v3.0) en de longkanker module, QLQ-LC13
(v3.0) bij patiënten die met brigatinib zijn behandeld ten opzichte van degenen
die met crizotinib zijn behandeld.
De verkennende doelstellingen van dit onderzoek zijn:
1. Evaluatie van de bevestigde objectieve respons (ORR) op brigatinib bij
patiënten die op brigatinib overschakelen vanuit groep B (crizotinib); en
evaluatie van de PFS vanaf de eerste dosis brigatinib bij patiënten die
overschakelen op brigatinib uit groep B.
2. Verkenning van de relatie tussen de blootstelling aan brigatinib en de
werkzaamheid en veiligheid.
3. Verkenning van de moleculaire determinanten van de werkzaamheid en
veiligheid voor brigatinib en crizotinib.
Onderzoeksopzet
De patiënten worden in een verhouding van 1:1 aan brigatinib of crizotinib
toegewezen. Patiënten worden gestratificeerd naar de aanwezigheid bij baseline
van endocraniale CZS-metastasen (Ja versus Nee) en eerdere chemotherapie voor
lokaal geavanceerde of metastatische ziekte (Ja versus Nee). Voor
stratificatiedoeleinden wordt eerdere chemotherapie gedefinieerd als de
voltooiing van * 1 volledige chemotherapiecyclus in de lokaal geavanceerde of
metastatische setting.
Groep A (brigatinib):
Brigatinib wordt oraal toegediend in een dosis van 90 mg q.d. gedurende 7
dagen, en vervolgens een continue dosis van 180 mg q.d. met of zonder voedsel.
De patiënten nemen de voorgeschreven dosis met water (bij voorkeur 240 ml).
Groep B (crizotinib):
Crizotinib wordt oraal toegediend in een dosis van 250 mg b.i.d. (tweemaal
daags) met of zonder voedsel. De patiënten nemen de voorgeschreven dosis met
water (bij voorkeur 240 ml).
Dosisaanpassingen
Onderbrekingen of verlagingen van de dosis moeten op basis van het klinische
oordeel van de onderzoeker worden geïmplementeerd voor patiënten die
behandelingsgerelateerde AE's krijgen. De criteria voor dosisaanpassingen van
brigatinib voor geneesmiddelgerelateerde toxiciteit worden in het protocol
beschreven.
De samenvatting van de productkenmerken (SmPC) van de European Medicines Agency
(EMA) voor crizotinib (XALKORI® SmPC, Pfizer, Inc.) wordt gebruikt als
richtlijn voor dosisaanpassing voor patiënten in de crizotinib-groep en wordt
gedetailleerd in het protocol beschreven.
Onderzoeksproduct en/of interventie
Niet van toepassing
Inschatting van belasting en risico
Zie protocolsectie 11, pagina 38 t/m 51
Publiek
Landsdowne Street 40
Cambridge MA 02139
US
Wetenschappelijk
Landsdowne Street 40
Cambridge MA 02139
US
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
1. Histologisch of cytologisch bevestigd stadium IIIB- (lokaal gevorderd of
terugkerend en geen kandidaat zijn voor definitieve multimodaliteitstherapie)
of stadium IV-NSCLC.
2. Patiënt moeten aan een van de volgende twee criteria voldoen:
a. Documentatie van ALK-herschikking hebben via een positief resultaat op de
Vysis® ALK Break-Apart probe-kit voor fluorescentie-in-situhybridisatie (FISH)
of de Ventana ALK (D5F3) CDx-assay. De test moet uitgevoerd zijn volgens de
gebruiksaanwijzing (IFU) van het product.
b. Documentatie van ALK-herschikking hebben via een andere test en voldoende
weefsel beschikbaar hebben om te worden onderzocht door een centraal
laboratorium met een door de FDA goedgekeurde test. Bevestiging van een
positief resultaat op de centrale test is niet vereist vóór de randomisatie.
3. Voldoende tumorweefsel beschikbaar voor centrale analyse
4. Ten minste 1 meetbare (d.w.z. doel-) lesie hebben volgens RECIST v1.1
5. Hersteld zijn van toxiciteiten die verbonden waren aan eerdere
antikankertherapie tot graad * 1 van de NCI CTCAE v 4.0. NB: behandeling
gerelateerde alopecia of perifere neuropathie die graad > 1 zijn, zijn
toegestaan, mits als onomkeerbaar beschouwd.
6. Een mannelijke of vrouwelijke patiënt zijn van * 18 jaar.
7. Adequate orgaanfunctie, zoals omschreven in het studie protocol
8. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performancestatus *2 hebben
9. Een normaal QT-interval hebben bij de ecg-evaluatie ten tijde van de
screening, gedefinieerd als een gecorrigeerd QT-interval (Fridericia) (QTcF)
van * 450 milliseconden (msec) bij mannen of * 470 msec bij vrouwen.
10. Voor vrouwelijke patiënten in de vruchtbare leeftijd moet een
zwangerschapstest met negatief resultaat vóór randomisatie worden
gedocumenteerd.
11. Vrouwelijke en mannelijke patiënten die vruchtbaar zijn, moeten voor de
volledige duur van hun onderzoeksdeelname instemmen met het gebruik van een
uiterst effectieve anticonceptiemethode met hun seksuele partner gedurende de
doseringsperiode en gedurende ten minste 4 maanden na afloop van de behandeling
met brigatinib en ten minste 3 maanden na afloop van de behandeling met
crizotinib, zoals omschreven in het studie protocol
12. Ondertekende en gedateerde geïnformeerde toestemming geven, waarop wordt
aangegeven dat de patiënt op de hoogte is gebracht van alle pertinente aspecten
van het onderzoek, inclusief de mogelijke risico's, en bereid is deel te nemen.
13. Bereidheid en vermogen om de geplande bezoeken na te komen en de
onderzoeksprocedures te ondergaan.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
1. Eerder een experimenteel anti-neoplastisch middel gekregen voor NSCLC.
2. Eerder een TKI gekregen, inclusief op ALK-gerichte TKI's.
3. Eerder meer dan 1 systemische antikankertherapiekuur gekregen voor lokaal
geavanceerde of metastatische ziekte.
4. Chemotherapie of bestraling gekregen binnen 14 dagen vóór de eerste dosis
van het onderzoeksgeneesmiddel, met uitzondering van stereotactische
radiochirurgie (SRS) of stereotactische lichaamsbestraling (SBRT).
5. Antineoplastische monoklonale antistoffen gekregen binnen 30 dagen vóór de
eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
6. Grote chirurgische ingreep binnen 30 dagen vóór de eerste dosis van het
onderzoeksgeneesmiddel; kleine chirurgische ingrepen, zoals katheterplaatsing
of minimaal invasieve biopsieën zijn toegestaan.
7. Diagnose van een andere primaire maligniteit dan NSCLC, met uitzondering van
adequaat behandelde niet-melanoom-huidkanker of cervixkanker in situ;
definitief behandelde niet-metastatische prostaatkanker; of patiënten met een
andere primaire maligniteit die definitief recidief-vrij zijn en voor wie ten
minste 3 jaar zijn verstreken sinds de diagnose van de andere primaire
maligniteit.
8. Symptomatische CZS-metastasen (parenchymaal of leptomeningeaal) ten tijde
van de screening, of asymptomatische ziekte waarvoor binnen 7 dagen vóór
randomisatie een hogere dosis corticosteroïden nodig is om de symptomen te
beheersen.
9. Een huidige ruggenmergcompressie (symptomatisch of asymptomatisch en
radiografisch vastgesteld). Patiënten met leptomeningeale ziekte zonder
ruggenmergcompressie zijn toegestaan.
10. Zwangerschap, van plan zijn om zwanger te worden, of borstvoeding gevend
11. Significante, niet-beheerste of actieve cardiovasculaire ziekte, als
omschreven in het studie protocol
12. Niet-beheerste hypertensie.
13. Geschiedenis of aanwezigheid ten tijde van baseline van pulmonale
interstitiële ziekte, geneesmiddelgerelateerde pneumonitis, of
bestralingspneumonitis.
14. Een aanhoudende of actieve infectie
15. Bekende geschiedenis van infectie met het humaan-immunodeficiëntievirus
(hiv).
16. Een bekende of vermoedelijke overgevoeligheid voor brigatinib of de
gebruikte hulpstoffen en/of crizotinib of de gebruikte hulpstoffen.
17. Malabsorptiesyndroom of een andere maagdarmstoornis die de absorptie van
oraal toegediende onderzoeksgeneesmiddelen zou kunnen beïnvloeden.
18. Een aandoening of ziekte die volgens de onderzoeker de veiligheid van de
patiënt in gevaar zou brengen of de evaluatie van het onderzoeksgeneesmiddel
zou verstoren.
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2015-003447-19-NL |
| ClinicalTrials.gov | NCT02737501 |
| CCMO | NL57216.042.16 |