Doel van het onderzoek is het effect van GZ/SAR402671 vast te stellen op de totale groei in niervolume (total kidney volume, TKV) bij patiënten met ADPKD. Dit onderzoek kijkt ook naar de doeltreffendheid van GZ/SAR402671 bij het vertragen van de…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Nieraandoeningen (excl. nefropathieën)
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Stage 1
Primair eindpunt:
* Jaarlijkse veranderingssnelheid in TKV op basis van MRI vanaf baseline tot 18
maanden.
Stage 2
Primair eindpunt:
* Op jaarbasis veranderde snelheid van eGFR (CKD-EPI-vergelijking) van baseline
tot 24 maanden.
Secundaire uitkomstmaten
Stage 1
Secundaire eindpunten:
* Op jaarbasis veranderde snelheid van eGFR (CKD-EPI-vergelijking) van baseline
tot 18 maanden.
* Verandering in pijn (BPI - item 3) van baseline tot 18 maanden, vanuit het
dagelijkse symptoomdagboek.
* Verandering in vermoeidheid (BFI - item 3) van baseline tot 18 maanden, vanaf
het dagelijkse symptoomdagboek.
* Plasma venglustat-concentraties.
Verkennend eindpunt:
* Veranderingssnelheid op jaarbasis in het totale levervolume op basis van MRI
(bij patiënten met htTLV> 2 l / m2) vanaf baseline tot 18 maanden
Stage 2
Secundaire eindpunten:
* Veranderingspercentage op jaarbasis in TKV op basis van MRI van baseline tot
18 maanden.
* Verandering in pijn (BPI - item 3) van baseline tot 24 maanden, vanuit het
dagelijkse symptoomdagboek.
* Verandering in vermoeidheid (BFI - item 3) van baseline tot 24 maanden, vanaf
het dagelijkse symptoomdagboek.
* Plasma venglustat-concentraties.
Verkennende eindpunten:
* Verandering op jaarbasis in mGFR vanaf baseline tot 24 maanden (substudie).
* Veranderingssnelheid op jaarbasis in eGFR (CKD-EPI-vergelijking) vanaf
baseline tot 24 maanden bij patiënten met een screening-eGFR tussen 30 en 44,9
ml / min / 1,73 m2.
* Veranderingssnelheid op jaarbasis in het totale levervolume op basis van MRI
(bij patiënten met htTLV> 2 l / m2) vanaf baseline tot 18 maanden* Eindpunten
voor veiligheid / tolerantie:
Stage 1 en Stage 2:
Veiligheid in termen van TEAE's / AE's / SAE's, laboratoriumparameters, vitale
functies, elektrocardiogram en bevindingen van lichamelijk onderzoek zullen via
het onderzoek worden beoordeeld en zullen worden gerapporteerd in het eCRF.
Gegevens over ongewenste voorvallen zullen tijdens het onderzoek worden
verzameld. Opkomende AE's worden gedefinieerd als AE's die ontstaan,
verslechteren (volgens de mening van de onderzoeker) of ernstig worden tijdens
de behandelingsperiode. De behandelingsperiode wordt gedefinieerd als de tijd
vanaf de eerste dosis van de onderzoeksmedicatie tot 30 dagen na de laatste
dosis van de onderzoeksmedicatie.
* Verandering in score van BDI-II tijdens de behandelingsperiode.
* Verandering in de helderheid van de lens door oogheelkundig onderzoek tijdens
de behandelingsperiode.
Achtergrond van het onderzoek
ADPKD is een genetische ziekte met een autosomaal dominant patroon van
erfelijkheid. Dit betekent dat een patiënt met ADPKD een gen heeft dat verkeerd
werkt. Een kind van zo*n patiënt heeft een kans van 50% om dit gen te erven en
de ziekte ook te ontwikkelen. Het verkeerd werkende gen veroorzaakt bij ADPKD
een probleem in de wand (membraan) van cellen in bepaalde delen van het
lichaam, vooral in de nieren. De fout in de cellen leidt tot het ontwikkelen
van cysten. Bij voortgang van de ziekte, worden de nier-cysten groter en deze
kunnen steeds meer ruimte van de nieren gaan innemen. Hierdoor werken de nieren
minder goed en dit leidt uiteindelijk tot nierfalen.
Ongeveer de helft van de mensen met ADPKD ontwikkelt nierfalen, waardoor
dialyse nodig is of een niertransplantatie voor hun 60e levensjaar. Het hebben
van ADPKD vergroot de kans op het krijgen van hoge bloeddruk. Ongeveer 1 op de
10 mensen met ADPKD ontwikkelt een aneurysma in een ader in de hersenen.
Het verkeerd werkende gen kan bij ADPKD op verschillende manieren leiden tot
het ontwikkelen van niercysten. Een van de manieren is de opstapeling van
glucosylceramide: een natuurlijke stof in het lichaam opgebouwd uit suiker en
vet. Glucosylceramide is een type glycosfingolipide (GSL), een vettige stof.
Glucosylceramide is onderdeel van celmembranen en is belangrijk voor het
regelen van veel cellulaire processen. De opstapeling van glucosylceramide
leidt tot veranderingen in het gedrag van niercellen, die cysten gaan vormen
die steeds groter worden.
Er is op dit moment geen genezing mogelijk voor ADPKD. Het geneesmiddel
Tolvaptan is goedgekeurd voor gebruik in Japan, de EU, USA en Canada, voor het
vertragen van de voortgang van ontwikkelende cysten en verminderde werking van
de nieren. Helaas kunnen niet alle patiënten dit middel verdragen door
toenemende dorst, grote hoeveelheden plassen, vaker *s nachts moeten plassen,
en het regelmatig levertests moeten doen.
Doel van het onderzoek
Doel van het onderzoek is het effect van GZ/SAR402671 vast te stellen op de
totale groei in niervolume (total kidney volume, TKV) bij patiënten met ADPKD.
Dit onderzoek kijkt ook naar de doeltreffendheid van GZ/SAR402671 bij het
vertragen van de verminderende nierfunctie, en het beoordeelt het effect van
GZ/SAR402671 op de nierconcentratie, door te kijken naar de urine osmolaliteit,
en ook de verandering in plasfrequentie en de impact op nocturia.
Onderzoeksopzet
Dit is een internationaal, multicenter, gerandomiseerd, dubbelblind,
placebo-gecontroleerd twee stadia onderzoek bij volwassen patiënten, die snel
risico lopen op progressieve ADPKD.
De studie is verdeeld in 2 stadia:
Stadium 1: patiënten van 18-50 jaar (beide inclusief) met een geschatte
glomerulaire filtratiesnelheid tussen 45-89,9 ml / min / 1,73 m2
Een screeningsperiode tot 30 dagen inclusief een placebo-run-in van 2 weken (om
deelnemers te identificeren die de toegewezen behandeling waarschijnlijk niet
zullen opvolgen), gevolgd door een gerandomiseerde, dubbelblinde,
vergelijkende, placebo-gecontroleerde
kernbehandelingsperiode van 24 maanden. Na de run-in periode, worden de in
aanmerking komende patiënten gerandomiseerd met een verhouding van 1: 1: 1 tot
placebo, 8 mg GZ/SAR402671 of 15 mg GZ/SAR402671. Patiënten zullen worden
gestratificeerd op basis van hun voorspelde ADPKD-progressie (1C versus 1D
versus 1E) volgens Mayo Imaging Classification.
Stadium 2: nadat de eerste 150 gerandomiseerde patiënten uit stadium 1 één
maand van behandeling hebben afgerond (of vroegtijdig zijn gestopt), zal de
Data Monitoring Commissie (DMC) op een niet-geblindeerde manier de verzamelde
beveiligingsgegevens uit stadium 1 beoordelen en de GZ/SAR402671 dosis voor
stadium 2 (8 mg of 15 mg) selecteren. De geselecteerde dosis wordt de hoogste
dosis, die in stadium 1 het veiligste en best verdraagbaar is.
Stadium 2: 360 patiënten van 18-50 jaar (beide inclusief) met een geschatte
glomerulaire filtratiesnelheid tussen 45-89,9 ml / min / 1,73 m2 gedurende de
screeningsperiode en 80 patiënten van 18-55 jaar (beide inclusief) met een
geschatte glomerulaire filtratiesnelheid tussen 30-44,9 ml / min / 1,73 m2
gedurende de screeningsperiode.
Ook hierbij een screeningsperiode van maximaal 30 dagen inclusief een periode
van 2 weken placebo-run-in (om deelnemers te identificeren die de toegewezen
behandeling waarschijnlijk niet zullen opvolgen), gevolgd door een
gerandomiseerde, dubbelblinde, vergelijkende, placebo-gecontroleerde
kernbehandelingsperiode van 24 maanden. Na de run-in periode, worden de in
aanmerking komende patiënten gerandomiseerd met een verhouding van 1: 1 tot
placebo en GZ/SAR402671 (de dosis die in stadium 1 moet worden bepaald).
Patiënten zullen worden gestratificeerd op basis van hun voorspelde progressie
(1C versus 1D versus 1E) volgens Mayo Imaging Classification.
Patiënten, die geselecteerd zijn voor stadium 2, zal worden gevraagd of zij
willen overwegen aanvullend deel te nemen aan een mGFR substudie (verwachting
ongeveer 15% van de onderzoekspopulatie).
Onderzoeksproduct en/of interventie
In stage 1 ontvangt de patiënt gedurende de run-in-periode een keer per dag gedurende 2 weken placebo-matching GZ / SAR402671 (2 capsules). Tijdens de dubbelblinde behandelingsperiode krijgt de patiënt eenmaal daags GZ / SAR402671 of een overeenkomend placebo toegediend gedurende 24 maanden: > GZ / SAR402671 8 mg (2 capsules GZ / SAR402671 4 mg). > GZ / SAR402671 15 mg (1 capsule GZ / SAR402671 15 mg, 1 capsule placebo). > Placebo-matching GZ / SAR402671 (2 capsules met placebo). In stage 2 krijgt de patiënt tijdens de run-in-periode placebo-matching GZ / SAR402671 (1 capsule) eenmaal daags gedurende 2 weken. De dosis GZ / SAR402671 of placebo, wordt gedurende 24 maanden eenmaal daags toegediend: > GZ / SAR402671 15 mg. > Placebo-matching GZ / SAR402671
Inschatting van belasting en risico
De belasting voor de patiënt zijn de bezoeken aan het onderzoekscentrum en de
te ondergane onderzoeksprocedures.
De risico's zijn gerelateerd aan de bloedafnames, sommige onderzoeken (ECG,
MRI, oogheelkundig) en de mogelijke bijwerkingen van de onderhoudsmedicatie.
Daarnaast kan er sprake zijn van psychische belasting indien de patiënt na het
einde van de studie verneemt dat hij / zij placebo heeft ingenomen.
Publiek
Paasheuvelweg 25
Amsterdam 1105 BP
NL
Wetenschappelijk
Paasheuvelweg 25
Amsterdam 1105 BP
NL
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
- Mannelijke of vrouwelijke volwassene met ADPKD:
a) tussen de leeftijd van 18 en 50 jaar (inclusief) voor patiënten in stadium 1
b) tussen 18 en 50 jaar (inclusief) voor patiënten in stadium 2 met een eGFR
tussen 45 en 89,9 ml / min / 1,73 m2 tijdens de screeningperiode
c) tussen 18 en 55 jaar (inclusief) voor patiënten in stadium 2 met een eGFR
tussen 30 en 44,9 ml / min / 1,73 m2 tijdens de screeningperiode
Diagnose van ADPKD bij patiënten met een familiegeschiedenis, zal gebaseerd
zijn op uniforme Pei-criteria. Bij afwezigheid van een familiegeschiedenis, zal
de diagnose worden gebaseerd op de aanwezigheid van bilaterale niercysten, in
totaal ten minste 20, in afwezigheid van bevindingen die wijzen op andere
cystische nierziekten.
- Mayo Imaging Indeling van ADPKD Klasse 1C, 1D of 1E.
- Geschatte glomerulaire filtratiesnelheid tussen 45-89,9 ml / min / 1,73 m2
gedurende de screening (Chronische nierziekte Epidemiology Collaboration
[CKD-EPI]) voor stadium 1.
- Geschatte glomerulaire filtratiesnelheid tussen 30-89.9 mL/min/1.73 m2
gedurende de screening (Chronische nierziekte Epidemiology Collaboration
[CKD-EPI]) voor stadium 2.
- Stabiele behandeling met antihypertensiva gedurende ten minste 30 dagen
voorafgaand aan het screeningsbezoek voor een hypertensie patiënt.
- In staat zijn om de vragenlijsten van het onderzoek te lezen, begrijpen en
beantwoorden.
- Patienten die vrijwillig schriftelijke toestemming hebben gegeven voordat
onderzoeksgerelateerde handelingen zijn verricht die niet vallen onder de
standaard behandeling.
- Patiënten die geen toegang tot Tolvaptan hebben op het moment van de start
van de studie of tolvaptan is niet geïndiceerd voor behandeling van de patiënt
volgens de behandelende arts (de patiënt voldoet niet aan de aanbevolen
criteria voor behandeling of tolereert geen behandeling met Tolvaptan).
- Negatieve bloedzwangerschapstest [betahuman choriongonadotropine (*-hCG)] bij
vrouwelijke patienten in de vruchtbare leeftijd bij het screeningsbezoek en een
negatieve urinezwangerschapstest bij het baselinebezoek.
- Vrouwelijke patiënten in de vruchtbare leeftijd en mannelijke patiënten
moeten ermee instemmen om daadwerkelijke onthouding te praktiseren in
overeenstemming met hun gebruikelijke levensstijl of om dubbel-contraceptieve
methoden (waaronder een zeer effectieve anticonceptiemethode voor vrouwelijke
deelnemers in de vruchtbare leeftijd) voor het gehele duur van het onderzoek en
gedurende ten minste 6 weken voor vrouwen en 90 dagen voor mannen na hun
laatste dosis
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
- Systolische bloeddruk > 160 mm Hg bij Run-in en baselinebezoeken.
- Geschiedenis van toediening van tolvaptan of andere Polycystic Kidney
Disease-modificerende middelen (somatostatine-analogen) binnen 3 maanden
voorafgaand aan het screeningsbezoek.
- De patiënt is, naar de mening van de onderzoeker, niet in staat om aan de
vereisten van het onderzoek te voldoen of niet in staat studiebeoordelingen te
ondergaan (bijv. heeft contra-indicaties voor pupilverwijding of niet in staat
om magnetische resonantiebeeldvorming (MRI) te ondergaan [Bijvoorbeeld: het
gewicht van de patiënt is groter dan de gewichtscapaciteit van de MRI,
ferromagnetische metaalprothesen, aneurysmaclips, ernstige claustrofobie, grote
buik of rug tatoeages, enz.]).
-Huidige deelname aan een ander interventie-onderzoek of gebruik van
studiemedicatie (IMP), binnen 3 maanden of 5 halfwaardetijden, welke van beide
het langst is, vóór randomisatie.
- De patiënt heeft een positief resultaat van een van de volgende tests:
hepatitis B-oppervlakteantigeen [HBsAg], anti-hepatitis C-virus [anti-HCV]
-antilichamen, anti-humaan immunodeficiëntievirus 1 en 2 antilichamen
(anti-HIV1 en anti-HIV2 Ab). Patiënten met een positieve hepatitis
B-oppervlakte-antilichaamtest (HBsAb) komen in aanmerking als aan andere
criteria wordt voldaan (dwz negatieve tests voor: HBsAg, hepatitis
B-kernantilichaam [HBcAb] en hepatitis C-virusantilichaam [HCVAb]). Patiënten
die immuun zijn vanwege een natuurlijke infectie (positieve HBsAb, negatieve
HBsAg, positieve HBcAb) komen in aanmerking als ze een negatieve HBV-DNA-test
hebben.
- Een geschiedenis van drugs- en / of alcoholmisbruik in het afgelopen jaar
voorafgaand aan het screeningsbezoek.
- Een geschiedenis van alcoholverslaving in de afgelopen 5 jaar voorafgaand aan
het screeningsbezoek
- Elke patiënt die de onderzoeker of een subinvestigator, onderzoeksassistent,
apotheker, studiecoördinator, ander personeel of familielid daarvan is, die
direct betrokken is bij het uitvoeren van het onderzoek.
- De patiënt is gepland voor ziekenhuisopname, inclusief electieve chirurgie,
tijdens het onderzoek.
-De patiënt heeft een medische aandoening, waaronder significante intercurrente
ziekten of een andere verzachtende omstandigheid die de naleving van de studie
aanzienlijk kan verstoren, inclusief alle voorgeschreven evaluaties en
follow-upactiviteiten.
De lijst met medische aandoeningen waarmee rekening moet worden gehouden, is
onderstaande, maar niet daartoe beperkt:
Congestief hartfalen New York Heart Association (NYHA) graad III / IV),
klinisch significante hartritmestoornissen, ernstige onstabiele angina pectoris
binnen 6 maanden tot bezoek 1, hypertensie noodgeval binnen 6 maanden tot
bezoek 1, beroerte of voorbijgaande ischemische aanval binnen 3 maanden tot
bezoek 1, myocardiaal infarct binnen 3 maanden tot bezoek 1, huidige
maligniteit, tuberculose (huidig **of onbehandeld), de ziekte van Cushing, de
ziekte van Addison, ongecontroleerde diabetes mellitus, ongecontroleerde
schildklierstoornis
-Elke land-specifieke wet- en regelgeving die de patiënt zou verhinderen aan
het onderzoek deel te nemen.
-De patiënten voldeden niet aan de behandeling (< 70% nalevingspercentage)
tijdens de run-in.
-De patiënt heeft, volgens de classificatie van de Wereldgezondheidsorganisatie
(WHO), een corticale cataract *1- kwart van de lensomtrek (Grade cortical
cataract-2 [COR-2]) of een posterior subcapsular cataract *2 mm (Grade
posterior subcapsular cataract-2 [PSC-2]). Patiënten met nucleaire cataracten
zullen niet worden uitgesloten.
-De patiënt ontvangt momenteel mogelijk cataractogene medicatie, waaronder een
chronische behandeling (frequenter dan elke 2 weken) van elke route van
corticosteroïden (waaronder lokale steroïden met een middelhoog en hoog
vermogen) of elk medicijn dat staar kan veroorzaken, volgens de informatie bij
het voorschrijven.
- De patiënt heeft sterke of matige inductoren of remmers van CYP3A4 gekregen
binnen 14 dagen of 5 halfwaardetijden, welke van beide het langste is,
voorafgaand aan randomisatie. Dit omvat ook het gebruik van grapefruit,
grapefruitsap of grapefruit-bevattende producten binnen 72 uur na aanvang van
de toediening van GZ / SAR402671.
- De patiënt is zwanger of geeft borstvoeding.
- Lever-enzymen (alanine-aminotransferase [ALT] / aspartaataminotransferase
[AST]) of totaal bilirubine> 2 maal de bovenlimiet van de normaalwaarde tenzij
de patiënt de diagnose van het Gilbert-syndroom heeft. Patiënten met het
Gilbert-syndroom mogen geen aanvullende symptomen of tekenen hebben die duiden
op hepatobiliaire aandoeningen en het totale bilirubine-niveau in het serum
niet meer dan 3 mg / dl (51 *mol / L) met geconjugeerd bilirubine minder dan
20% van de totale bilirubine-fractie.
- Aanwezigheid van ernstige depressie zoals gemeten door BDI-II > 28; en / of
een voorgeschiedenis van een belangrijke affectieve stoornis binnen 1 jaar tot
het screeningsbezoek.
-Bekende overgevoeligheid voor GZ / SAR402671 of een van de hulpstoffen.
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2017-004084-12-NL |
| CCMO | NL65828.042.18 |
| Ander register | U1111-1202-0775 |