Gerandomiseerd fase II/III onderzoek naar neoadjuvante chemotherapie bij patiëntes met borsttumoren met negatieve hormoonreceptoren en geen aanwezigheid van HER2 eiwit (*triple negative* )

Homologe recombinatie (HR) is een DNA-reparatiemechanisme dat in staat is om
dubbelstrengs DNA-breuken te repareren. Het is het enige betrouwbare
reparatie-mechanisme voor de DNA-beschadigingen die worden veroorzaakt door
bifunctionele alkylerende middelen zoals cyclofosfamide, thiotepa of
carboplatin. Er bestaan andere DNA-reparatiemechanismen voor
dubbelstrengsbreuken, maar deze induceren DNA-mutaties en -deleties en leiden
daardoor tot een hoge graad aan genetische instabiliteit. Homologe recombinatie
deficiëntie (HRD) kan een gevolg zijn van inactivering van het BRCA1- of
BRCA2-gen (zoals bij erfelijke vormen van borstkanker), maar het kan ook worden
veroorzaakt door defecten in de Fanconi anemia pathway of door amplificatie van
het EMSY-gen. HRD is dus aanwezig in de borstkankercellen, maar niet in de
gezonde cellen van BRCA1- of BRCA2-mutatiedraagsters. Het komt ook voor bij
ongeveer de helft van de sporadische triple negative mammacarcinomen

Deze gerandomiseerde fase II/III multicenter studie onderzoekt de vraag of
geïndividualiseerde neoadjuvante chemotherapie de objectieve response rate van
*triple negative* mammacarcinoom kan verbeteren. Met name zal de vraag worden
beantwoord of geïntensiveerde alkylerende chemotherapie (carboplatin, thiotepa
en cyclofosfamide met autologe stamceltransplantatie) de response rate verhoogt
van tumoren waarin het DNA-reparatiemechanisme homologe recombinatie defect is.

Patienten met onbehandelde triple negative borsttumoren van 2 cm of groter
en/of met cytologisch bewezen okselkliermetastasen zullen worden gevraagd deel
te nemen aan dit onderzoek. Voorafgaand aan de behandeling zullen biopten van
de primaire tumor genomen worden waarop de HRD bepaling zal worden gedaan en
zal er een MRI scan worden gemaakt van de tumor. Alle patienten krijgen
vervolgens 3 dose dense AC kuren.
Daarna zal MRI evaluatie van de tumor plaatsvinden. Op basis van de MRI
evaluatie en de HRD bepaling bestaat de vervolgbehandeling uit 3 kuren dose
dense AC, 3 kuren Carboplatin-Paclitaxel (CP) of 1 kuur dose dense AC gevolgd
door 2 kuren intensieve alkylerende chemotherapie (CTC). (zie studieschema in
het protocol).
Tumoren waarbij de HRD bepaling niet kan worden bepaald door technische of
andere reden, worden beschouwd als ' non HRD tumoren' in de studie.

Alle patienten krijgen 3 dose dense AC (doxorubicine- cyclofosfamide) kuren, die iedere 2 weken gegeven worden met PEG-filgrastim ondersteuning. Na deze inductie chemotherapie zal de MRI evaluatie van de tumor worden herhaald en de uitslag van het HRD onderzoek bekend zijn. Op basis van de MRI evaluatie en de HRD bepaling bestaat de vervolgbehandeling uit 3 kuren dose dense AC, 3 kuren CP of 1 kuur dose dense AC gevolgd door perifere stamcelmobilisatie en - oogst. Aansluitend krijgen ze 2 kuren met intensieve alkylerende chemotherapie (CTC) waarbij elke kuur gevolgd wordt door perifere stamceltransplantatie ter stimulering van het beenmergherstel. (zie studieschema in het protocol). Patienten die de randomisatie weigeren omdat ze niet in de intensieve chemotherapie willen ondergaan kunnen deelnemen aan het ' non-HRD' deel van de studie. Deze patienten zijn dan eligible voor de non-HRD randomisatie.

Patienten die de niet standard arm ondergaan ontvangen 2 niet-standaard kuren
chemotherapie (CTC), die duidelijk toxischer zijn dan de corresponderende
chemotherapie in de andere armen. Elk van de CTC kuren neemt 3 weken herstel in
beslag in plaats van 2 en maakt 2 nachten in het ziekenhuis noodzakelijk versus
0 bij de andere chemotherapie armen. Bijwerkingen zoals misselijkheid en
braken, moeheid, allergische reacties, beenmergdepressie en neutropene koorts
komen vaker voor bij de CTC arm. Er bestaat een kleine kans op overlijden, maar
deze is waarschijnlijk aanzienlijk lager dan 1%.
Eerdere ervaringen met een soortgelijke combinatie (hoge dosis chemotherapie
met CTC) heeft in adjuvante setting een significant (alhoewel klein)
overlevingsvoordeel voor patienten met HER2- negatieve tumoren aangetoond. Een
meta analyse van de Early Breast Cancer Trialists* Group heeft aangetoond dat
hoge dosis chemotherapie in de adjuante behandeling van borstkanker is
geassocieerd met een aanzienlijke verkleining van het risico op recidief en
overlijden. Het is daarom redelijk om aan te nemen dat patienten in de CTC arm
een verhoogde ziekte-vrije overleving hebben.